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一种新型且有效的云母/B抗体在Kras LKB1突变肺癌模型
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年7月31日。; https：//doi.org/10.1101/2024.07.30.30.605880 doi：biorxiv Preprint
单克隆抗体疗法开发的技术进步：现在，过去和未来
文章历史：单克隆抗体（mAb）在很长一段时间内一直是生物制药领域的关键参与者，尤其是在批准和销售方面，这种优势预计将持续存在。就单一产品而言，基于mAb的药物是最有利可图的药物，是2022年收入和市场份额的十大最畅销药物中的四种。据估计，到2028年，mabs的价值为420-2460亿美元。通过在1970年代中期开发的杂交瘤技术认可了mAB的治疗潜力。目前可以采用多种方法来产生嵌合，人性化和完全人类的mAb。这些mAB代表生物医学研究的最前沿，并为各种疾病（例如严重哮喘，类风湿关节炎，克罗恩病，多发性硬化症，传染病，传染病和某些类型的癌症）提供了出色的治疗选择。因此，在本评论文章中，讨论了有关增长最快的生物制药类别之一，即治疗性mAb产品以及通过不同体外技术生产mAB的技术进步的见解。此外，该研究还概述了现在在市场上可用的授权mAB，以及其特定目标，表格和允许的应用程序。
抗EGFR抗体（SCT200）与抗PD-1抗体（SCT-I10A）的IB期研究，用于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者
1，天津医科大学癌症研究所和医院，国家临床研究中心，癌症预防和治疗的主要实验室，天津癌癌症癌症临床研究中心，天津消化癌癌症临床研究中心，消化癌症癌症临床研究中心，中国蒂安吉·伊斯基（Tianjin）临床研究中心； 2中国富士科医学院联合医院，富州350001； 3中国富士省癌症医院350014； 4癌症中心，吉林大学第一届医院，中国长春130021； 5中国南部大学武癌医院医学院医学肿瘤学胃肠病学和泌尿外科医院，中国南部北大学，中国410013； 6中央南大学第三木安吉亚医院肿瘤学系，中国410013； 7胃肠道肿瘤学系，致癌与转化研究的主要实验室（教育部/北京部），北京大学癌症医院和研究所，中国北京100142； 8北京工程研究中心，中国北京100176，Sinocelltech Ltd.； 9中国医学科学院北京北京100010北京北京大学医学院医院癌症中心1，天津医科大学癌症研究所和医院，国家临床研究中心，癌症预防和治疗的主要实验室，天津癌癌症癌症临床研究中心，天津消化癌癌症临床研究中心，消化癌症癌症临床研究中心，中国蒂安吉·伊斯基（Tianjin）临床研究中心； 2中国富士科医学院联合医院，富州350001； 3中国富士省癌症医院350014； 4癌症中心，吉林大学第一届医院，中国长春130021； 5中国南部大学武癌医院医学院医学肿瘤学胃肠病学和泌尿外科医院，中国南部北大学，中国410013； 6中央南大学第三木安吉亚医院肿瘤学系，中国410013； 7胃肠道肿瘤学系，致癌与转化研究的主要实验室（教育部/北京部），北京大学癌症医院和研究所，中国北京100142； 8北京工程研究中心，中国北京100176，Sinocelltech Ltd.； 9中国医学科学院北京北京100010北京北京大学医学院医院癌症中心
纳米技术辅助抗体细胞内递送作为 KRAS 驱动肿瘤的精准治疗方法
克尔斯滕大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 癌蛋白是癌症中最常见的突变之一，几十年来一直被认为无法用药。这项研究的假设是，在细胞内水平递送抗 KRAS 单克隆抗体 (mAb) 可以有效靶向 KRAS 癌蛋白。为了实现这一目标，我们设计并开发了基于 tLyP1 靶向棕榈酰透明质酸 (HAC16) 的纳米组装体 (HANA)，该组装体经过改造，可与贝伐单抗结合作为模型 mAb。选定具有适当物理化学性质（低于 150 nm，中性表面电荷）和高药物负载能力（> 10%，w/w）的候选物经过改造，可包覆抗 KRAS G12V mAb。所得的载有抗 KRAS G12V 的 HANA 呈现出由 HAC16 聚合物和磷脂酰胆碱 (PC) 组成的双层，包裹着亲水核心，低温透射电子显微镜 (cryo-TEM) 和 X 射线光电子能谱 (XPS) 证实了这一点。选定的原型被发现能有效与靶标 KRAS G12V 结合，并抑制 KRAS G12V 突变肺癌细胞系中的增殖和集落形成。在体内，选定的配方在携带胰腺肿瘤的小鼠模型中表现出肿瘤生长减缓。简而言之，这项研究提供了使用纳米技术开发抗 KRAS 精准治疗的潜力的证据，并为推进针对细胞内靶标的 mAb 细胞内递送提供了合理的框架。
NF1调节微管修复和对抗体 - 药物结合物的敏感性
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年1月7日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.06.569572 doi：biorxiv preprint
青春期发育对泰迪研究中自身抗体外观和1型糖尿病进展的影响
1 tum医学院，慕尼黑技术大学，慕尼黑81675，德国慕尼黑2德国环境卫生中心，糖尿病研究所，Helmholtz Munich，慕尼黑80939，德国慕尼黑3号，慕尼黑3卫生信息学院，佛罗里达州南部佛罗里达大学，坦帕，佛罗里达州坦帕市，33612，美国4迪亚比特，33612 5儿科，临床医学研究部，医学研究中心，OULU，OULU，OULU和OULU University Hospital，90014 Oulu，芬兰Oulu 6 Barbara Davis糖尿病中心，Anschutz Medical Campus，Aurora，科罗拉多州Aurora，科罗拉多州，科罗拉多州80045，美国糖尿病和糖尿病学院，美国7号国立糖尿病学院。 of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA 9 Department of Clinical Sciences, Lund University/Clinical Research Centre, Skane University Hospital, 21428 Malmö, Sweden 10 Department of Pediatrics, University of Turku and Turku University Hospital, 20520 Turku, Finland 11 Institute of Biomedicine, Research Centre for Integrative Physiology and Pharmacology, and Centre for Population Health Research,图尔库大学，20520年芬兰图尔库，12个生物技术与基因组医学中心，佐治亚州医学院，奥古斯塔大学，奥古斯塔，奥古斯塔，佐治亚州奥古斯塔，乔治亚州30912，美国13德国糖尿病研究中心（DZD），85764，慕尼黑 - 尼古拉伯格，德国 - 德国14 forschergruppe i derschergruppe Is numrike nimun nimurik kinik kinik kinik kinik kinich kinik kinik kinichike， 81675德国慕尼黑15 Forschergruppe糖尿病E.V.在德国环境卫生研究中心的Helmholtz Munich，德国慕尼黑80939，16德国糖尿病学院，佛罗里达大学哥伦比大学医学院糖尿病学院，盖恩斯维尔大学，佛罗里达州盖恩斯维尔大学，美国佛罗里达州盖恩斯维尔大学，美国17号儿科内部学科儿科科学学院临床科学系马尔莫尔姆大学，伦德大学，伦敦，洛德大学。 20502马尔默，瑞典
均质多有效载荷抗体-药物偶联物
许多系统性癌症化疗都包含多种药物的组合，但所有临床使用的抗体-药物偶联物 (ADC) 都含有单一药物有效载荷。这些组合方案通过产生协同抗癌作用并减缓耐药细胞群的发展来改善治疗结果。为了复制这些方案并提高靶向治疗的疗效，ADC 领域已转向开发允许将多个独特有效载荷以高同质性附着到单个抗体分子上的技术。然而，由于构成抗体表面的反应性功能基团过多，因此生成此类构建体（同质多有效载荷 ADC）的方法既繁多又复杂。在这里，通过总结和比较单有效载荷和多有效载荷 ADC 生成方法及其关键的临床前和临床结果，我们及时概述了这一相对较新的研究领域。所讨论的方法范围从分支接头安装到非天然氨基酸的掺入，还提供了最有前景的修饰策略的通用比较工具。最后，对这一快速发展的领域的成功和挑战进行了严格评估，并由此提出了未来的研究和开发领域。
利用细胞毒性颗粒胞吐作用增强T细胞启动双特异性抗体疗法的功效
T细胞吸引双特异性抗体（T-bsAb，也称为咬合）疗法已成为一种针对多发性骨髓瘤的强大治疗方法。鉴于T-bsAb治疗将内源性T细胞重定向以消除肿瘤细胞，因此，重新激发功能失调的T细胞可能是提高T-bsab功效的潜在方法。虽然各种免疫刺激细胞因子可以增强效应T细胞功能，但对于T-bSAB疗法的最佳细胞因子治疗尚未固定，部分原因是由于关注了由异形干扰素（IFN） - γγ驱动的细胞因子释放综合征。在这里，我们在功能上筛选免疫刺激性细胞因子，以确定T-bsab治疗的理想组合伴侣。此AP揭示了白介素（IL）-21作为潜在的免疫刺激性细胞因子，具有增强T-bsAb介导的颗粒酶B和perforin的释放的能力，而无需增加IFN-γ释放。转录组分析和功能表征强烈支持IL-21选择性地靶向细胞毒性颗粒胞外增生途径，但不能靶向促炎反应。值得注意的是，IL-21调节了细胞毒性效应功能的多个步骤，包括上调共激活CD226受体，增加细胞毒性颗粒，并在免疫突触中促进细胞毒性颗粒的递送。的确，T-bsab介导的骨髓瘤杀伤是细胞毒性颗粒依赖性的，IL-21启动显着增强了细胞毒性活性。此外，体内IL-21处理可在骨髓T细胞中诱导细胞毒性效应子重编程，显示出协同的抗肌瘤作用与T-BSAB治疗结合使用。一起，通过IL-21利用细胞毒性颗粒胞吐途径可能是通过T-BSAB治疗获得更好反应的潜在方法。
抗 MT1-MMP 抗体的三重靶向结合......
目的：三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，缺乏有效的诊断和治疗方法。膜型 1 基质金属蛋白酶 (MT1-MMP) 是一种有吸引力的生物标志物，可用于改善患者选择。本研究旨在开发一种治疗诊断工具，使用高肿瘤选择性抗 MT1-MMP 抗体 (LEM2/15) 用 89 Zr 放射性标记用于 PET，用 177 Lu 放射性标记用于 TNBC 小鼠模型的治疗。方法：用 89 Zr 放射性标记 LEM2/15 抗体和 IgG 同型对照。在给药后 1、2、4 和 7 天在 TNBC 原位小鼠模型中进行 PET 成像。分析组织生物分布和药代动力学参数，并使用 Patlak 线性化计算不可逆摄取的流入率。 TNBC 小鼠接受 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15（单剂量或 3 剂量方案）或生理盐水治疗。[ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 的疗效通过 MDA 231-BrM2-831 肿瘤中的肿瘤生长和 DNA 损伤 (γ H2AX) 进行评估。结果：注射后 7 天，肿瘤异种移植中的 PET 摄取显示，与阻断组和 IgG 同种型对照组相比，非阻断组的 [ 89 Zr]Zr-Df-LEM2/15 的肿瘤与血液比率分别高出 1.6 倍和 2.4 倍。 Patlak 线性化方法证实了 TBNC 肿瘤中 LEM2/15 的特异性摄取是由 MT1-MMP 结合介导的，这为基于 LEM2/15 的治疗的潜在疗效提供了见解。注射后 7 天，发现肿瘤中 [ 89 Zr]Zr-Df-LEM2/15 和 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 的摄取相似（6.80 ± 1.31 vs. 5.61 ± 0.66 %ID/g）。与对照组相比，[ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 3 剂量方案治疗组的肿瘤倍增时间更长（分别为 50 天和 17 天）。与未治疗或用 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 单剂量治疗的肿瘤相比，用 [ 177 Lu]Lu-DOTA-LEM2/15 3 剂量方案治疗的肿瘤中具有 γ H2AX 焦点的细胞百分比更高（12% vs. 4 – 5%）。结论：结果表明，89 Zr/177 Lu 标记的抗 MT1-MMP mAb (LEM2/15) 对促进了免疫 PET 成像并减少了临床前 TNBC 异种移植模型中的肿瘤生长。
根据自身抗体特异性进行个性化治疗
重症肌无力 (MG) 是一种抗体介导的自身免疫性疾病，每百万人患病率为 150 - 250 例。自身抗体包括针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的长寿命抗体，主要为 IgG1 亚类，以及几乎完全由短寿命浆母细胞产生的 IgG4，在肌肉特异性酪氨酸激酶 (MuSK) 重症肌无力中普遍存在。大量研究表明，目前接受常规药物治疗的 MG 患者仍然无法获得令人满意的症状控制，这表明疾病负担沉重。随后，根据自身抗体的类型和发病机制，我们综合了迄今为止发表的材料，并得出了与 MG 个性化靶向治疗相关的文献的结论。AChR MG 的新型药物已在临床研究中显示出其疗效，例如补体抑制剂、FcRn 受体拮抗剂和 B 细胞活化因子 (BAFF) 抑制剂。抗CD20疗法的代表药物利妥昔单抗已被证实对MuSK MG患者有疗效。由于存在低亲和力抗体或现有方法无法获得的未识别抗体，血清阴性MG的治疗仍然很复杂；因此需要特殊的检测和治疗考虑。在疾病早期开始应用新型生物制剂可能会有优势。目前，疗法也可以根据不同类型的抗体进行组合和个体化。面对如此广泛的药物，如何为不同病情的患者制定治疗策略并找到最适合每种MG情况的解决方案是我们必要且紧迫的目标。