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蛋白质和药物的核选择性共递送用于协同抗肿瘤治疗
然而，开发一种有效的共递送策略将蛋白质和化疗药物直接递送到所需的亚细胞区室（例如细胞核）仍然非常具有挑战性。首先，大蛋白质固有的亲水性和小分子药物的疏水结构使它们难以整合在一起。34,35其次，共递送系统的稳定性对于有效的癌症治疗至关重要，因为过早释放货物会导致不良的副作用并减少肿瘤的积累。基于静电或疏水相互作用将化疗药物整合到蛋白质纳米制剂中的共递送系统存在稳定性差和早期药物泄漏的问题，从而限制了它们的进一步应用。 36 此外，现有替代方法最致命的缺陷是它们无法有效地逃离溶酶体以避免酶降解，37 这对于维持蛋白质活性和促进其细胞质运输到所需的亚细胞靶标以实现更好的生物学功能至关重要。
T细胞抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法中的肌酸
摘要：肌酸是一种广泛使用的饮食补充剂，已经对其对肌肉骨骼系统的好处进行了广泛的研究。然而，关于肌肉以外的细胞中肌酸代谢调节的知识有限。有关其他生理系统中肌酸各种调节功能的新见解正在发展。在这里，我们重点介绍了理解T细胞抗肿瘤免疫的肌酸调节的最新进展，该主题以前在肌酸研究领域几乎没有引起关注。肌酸已被鉴定为一种重要的代谢调节剂，该调节剂保存生物能源为CD8 T细胞抗肿瘤反应性供电。肌酸补充已被证明可以增强多种临床前小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤T细胞免疫，并且重要的是，与其他癌症免疫疗法方式（例如PD-1/PD-L1阻滞治疗）协同作用，以提高抗肿瘤效率。讨论了肌酸补充剂在癌症免疫疗法中的潜在应用和相关考虑因素。
在径向神经胶质生物学和脑发育中了解葡萄糖代谢
肿瘤微环境是一个相互作用并争夺资源的基质，癌和免疫细胞的动态网络。我们以前已经将Vanin1途径鉴定为肉瘤发育的肿瘤抑制因子，通过维生素B5和辅酶A的再生。使用缺乏VNN1表达的侵略性肉瘤细胞系，我们表明pantthine是维生素B5前体的施用，可减弱免疫成分的肿瘤生长，但不是裸鼠。panthine增强了抗肿瘤免疫力，包括髓样细胞和树突状细胞的极化，以增强IFNγ驱动的抗原呈递途径，并改善了具有潜在抗肿瘤活性的超级代谢效应CD8 + T细胞的发展。在治疗的后期阶段，泛氨酸的作用受到免疫细胞衰竭的发展受到限制。尽管如此，其活性与敏感肿瘤中的抗PD1治疗相当。在人类中，VNN1表达与软组织肉瘤中的生存率改善和免疫细胞相关，但在骨肉瘤中无关。pantthine可能是抗肿瘤免疫发展的潜在治疗免疫辅助。
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介
T细胞中的基因工程糖酵解增加了其抗肿瘤功能 途径驱动的稀有种系变体与移植相关的血栓形成微型病变（TA-TMA） 肾脏综合征研究网络（Neptune）匹配肾小球疾病中的基本原理和设计：为合适的患者设计正确的试验，今天 环境氧气水平调节同种异体干细胞移植后肠道营养不良和GVHD严重程度 短期尼古丁剥夺对延迟的影响... 合成阳离子多肽，用于刺激抗原呈递细胞中抗肿瘤先天免疫途径 纤维肌痛的管理：更新 gram- ... 功能多样性的遗传证据 TET2调节异染色质在老年造血干和祖细胞中的空间重新定位 在非洲血统男性中，前列腺癌的新敏感性变异和与侵略性疾病相关的多基因多基因风险评分 在阿尔茨海默氏病进展的氧化应激的背景下，肠道微生物群和炎症之间的链接 在中间... 中的口服微生物群的表征
抽象背景T细胞在抗肿瘤反应中起着核心作用。然而，它们通常在肿瘤微环境中面临许多障碍，包括缺乏可用的必需代谢物，例如葡萄糖和氨基酸。此外，癌细胞可以通过上调代谢物转运蛋白并维持高代谢率来垄断这些资源，从而繁殖和增殖，从而胜过T细胞。方法中，我们试图通过增强其与肿瘤细胞竞争的糖酵解能力来提高肿瘤附近的T细胞抗肿瘤功能。为了实现这一目标，我们设计了人类T细胞，以表达一种关键的糖酵解酶，磷酸果糖激酶与葡萄糖转运蛋白3（一种葡萄糖转运蛋白）结合使用。我们将它们与肿瘤特异性的嵌合抗原或T细胞受体共表达。与对照细胞相比，的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。 此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。 总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。的结果工程细胞表明，T细胞激活标记物的细胞因子分泌增加和T细胞激活标记的上调。此外，它们显示出上糖溶解的能力，在人类肿瘤的异种移植模型中转化为改善的体内治疗潜力。总结，这些发现支持实施T细胞代谢工程，以增强细胞免疫疗法对癌症的疗效。
gr胶质母细胞瘤的EGFR改变在抗肿瘤免疫调节中起作用
表皮生长因子受体（EGFR）是胶质母细胞瘤（GBM）中最常见的基因，它在肿瘤发育和抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。虽然针对EGFR信号通路及其下游关键分子的当前分子靶向疗法尚未显示出GBM中有利的临床结果。虽然肿瘤免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂，但在许多癌症中都显示出耐用的抗肿瘤反应。然而，携带EGFR改变的患者的临床效率受到限制，表明EGFR信号传导可能涉及肿瘤免疫反应。最近的研究表明，EGFR的改变不仅促进了肿瘤微环境（TME）中的GBM细胞增殖，而且还会影响免疫成分，从而导致免疫抑制细胞募集（例如M2-like TAMS，MDSC，MDSC和TREG和TREG），以及TT和NK细胞的抑制。此外，EGFR的改变上调了免疫抑制分子或细胞因子（例如PD-L1，CD73，TGF- B）的表达。本综述探讨了EGFR改变在建立免疫抑制性TME中的作用，并希望为将靶向的EGFR抑制剂与GBM的免疫疗法相结合提供理论基础。
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
共价蛋白作为靶向放射性核素疗法增强抗肿瘤作用
摘要：分子靶向放射性核素疗法 (TRT) 难以平衡疗效和安全性，因为目前增加肿瘤吸收的策略通常会改变药物药代动力学以延长血液循环和正常组织照射时间。我们在此报告了第一个共价蛋白 TRT，它通过与靶标发生不可逆反应，增加了肿瘤的放射性剂量，而不会改变药物的药代动力学特征或正常组织的生物分布。通过遗传密码扩展，我们将潜在的生物反应性氨基酸设计成纳米抗体，该抗体与其靶蛋白结合并通过邻近反应形成共价键，在体外、癌细胞和体内肿瘤上不可逆地交联靶标。放射性标记的共价纳米抗体显着增加了肿瘤中的放射性同位素水平并延长了肿瘤的停留时间，同时保持了快速的全身清除。此外，与 α 发射体锕-225 结合的共价纳米抗体比非共价纳米抗体更有效地抑制肿瘤生长，而不会引起组织毒性。这种化学策略将基于蛋白质的 TRT 从非共价模式转变为共价模式，改善了肿瘤对 TRT 的反应，并且可以很容易地扩展到针对广泛肿瘤靶点的多种蛋白质放射性药物。■ 简介
工程CD47保护T细胞以增强抗肿瘤免疫
设计的CD47保护T细胞可增强抗肿瘤免疫力Sean A. Yamada-Hunter＃1，Johanna Theruvath＃1，Brianna J. McIntosh 2，Katherine A. Freitas 1,3，Molly T. Radosevich 1，Amaerury Leruste 1，Amaury Leruste 1，Shaaurya dhingra 1，Shaiara dhingra 1，naiara Martinez-peneri naira Martinez-penge x，Penke x，Penge x，Penge x，Penge x， Moksha H. Desai 1，Zinaida Good 1,5,6，Louai Labanieh 1,5,7，Christopher W. Mount 8,9,10，Yiyun Chen 1，Sabine Heitzeneder 1，Kristopher D. Marjon 11,12 Y. Spiegel 13，Sebastian Fernandez- Pol 14，Poul H. Sorensen 4，Michelle Monje 8,9,10,15，Robbie G.Majzner 12,15，Irving L. Weissman 11,12,14,16 1,2,3,5,12,15,16,18,19 1癌细胞疗法中心，斯坦福癌症研究所，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。2癌症生物学计划，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 3美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院的免疫学研究生课程。 4不列颠哥伦比亚癌症局，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所，美国加利福尼亚州旧金山。 6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。2癌症生物学计划，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。3美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院的免疫学研究生课程。4不列颠哥伦比亚癌症局，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所，美国加利福尼亚州旧金山。 6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。4不列颠哥伦比亚癌症局，加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华5号帕克癌症免疫疗法研究所，美国加利福尼亚州旧金山。6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。 7，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。6美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院生物医学数据科学系。7，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。 8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。7，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学生物工程系。8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。 9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。8美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院神经病学系。9医学科学家培训计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。 19铅接触。10个神经科学计划，美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学。19铅接触。11干细胞生物学与再生医学研究所，美国加利福尼亚州斯坦福大学。12斯坦福癌症研究所，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 13 Sylvester综合癌症中心，美国迈阿密，迈阿密，美国佛罗里达州。 14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu12斯坦福癌症研究所，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。13 Sylvester综合癌症中心，美国迈阿密，迈阿密，美国佛罗里达州。 14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu13 Sylvester综合癌症中心，美国迈阿密，迈阿密，美国佛罗里达州。14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。 15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu14美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院病理学系。15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。 16路德维希癌症干细胞研究与医学中心，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。 17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu15美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院儿科学系。16路德维希癌症干细胞研究与医学中心，斯坦福大学医学院，美国加利福尼亚州斯坦福大学。17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。 18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu17美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学化学工程系。18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。 ＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu18美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福大学医学院医学系。＃同等贡献**通信：cmackall@stanford.edu
CD8+ T 细胞上的选择性 IL-1 活性增强了抗肿瘤能力...
摘要 背景 治疗性癌症疫苗的临床成功取决于能否激发强大而持久的抗肿瘤 T 细胞反应。为实现这一目标，非常需要有效的细胞佐剂。白细胞介素-1 β (IL-1 β ) 作用于 CD8 + T 细胞并促进其扩增和效应子分化，但毒性和不良的促癌副作用阻碍了这种细胞因子的有效临床应用。方法 这种“细胞因子问题”可以通过使用 AcTakines（靶向活性细胞因子）来解决，AcTakines 代表低活性细胞因子突变体和细胞类型特异性单域抗体之间的融合。AcTakines 将细胞因子活性传递给先验选择的细胞类型，从而避免毒性和不必要的脱靶副作用。在这里，我们采用皮下黑色素瘤和肺癌模型来评估 AcTakines 的抗肿瘤作用。结果 在这项研究中，我们使用基于 IL-1 β 的 AcTakine 来驱动抗肿瘤 CD8 + T 细胞的增殖和效应功能，而不会引起可测量的毒性。AcTakine 治疗可增强 T 细胞受体库的多样性并促进过继性 T 细胞转移。与新生血管靶向肿瘤坏死因子 (TNF) AcTakine 联合治疗可介导完全肿瘤根除并建立免疫记忆，以防止继发性肿瘤攻击。发现干扰素-γ 通过使肿瘤微环境对 TNF 敏感来增强这种 AcTakine 协同作用。结论我们的数据表明，使用基于 IL-1 β 的 AcTakine 可以安全地促进抗癌细胞免疫，它与其他免疫疗法协同作用以有效破坏肿瘤。