定义有助于病理干扰素(IFN)1型少年性皮肌炎(JDM)的宿主机制的抽象目标。方法在CD4 +,CD8 +,CD14 +和CD19 +细胞上进行了RNA序列,这些细胞从预处理和治疗JDM(预处理n = 10,治疗n = 11)和年龄/性别匹配的儿童健康对照(CHC n = 4)。通过荧光显微镜,通过13 C葡萄糖摄取测定法和氧化的线粒体DNA(OXMTDNA)含量评估线粒体形态和超氧化物,通过dot-blot评估。健康控制PBMC和JDM预处理PBMC与IFN-α,OxmtDNA,CGAS抑制剂,TLR-9拮抗剂和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)培养。通过qPCR测量IFN刺激的基因(ISGS)表达。 功能实验的患者总数和对照组,JDM n = 82,总CHC n = 35。 结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。 线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似,包括“巨胶囊成分”,细胞代谢和超氧化物歧化酶(SOD)1的基因表达降低。 这与氧化的线粒体(OXMT)DNA的产生增强有关。 oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达,通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。 结论这些结果描述了一种新的途径,其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。通过qPCR测量IFN刺激的基因(ISGS)表达。功能实验的患者总数和对照组,JDM n = 82,总CHC n = 35。结果与JDM CD14+单核细胞中ISG表达增加相关的线粒体相关基因表达失调。线粒体相关基因表达的改变与线粒体生物学的改变相似,包括“巨胶囊成分”,细胞代谢和超氧化物歧化酶(SOD)1的基因表达降低。这与氧化的线粒体(OXMT)DNA的产生增强有关。oxmtDNA在健康的PBMC中诱导的ISG表达,通过靶向氧化应激和细胞内核酸感觉途径来阻止。结论这些结果描述了一种新的途径,其中JDM CD14+单核细胞中的线粒体生物学改变导致OxmtDNA产生并刺激ISG表达。互补实验表明,在体外实验条件下,通过抗氧化剂NAC,TLR9拮抗剂和较小程度的CGAS抑制剂靶向这些途径,抑制了预处理JDM PBMC中的ISG表达。针对此途径具有JDM和其他IFN 1型自身免疫性疾病的治疗潜力。
摘要:线粒体是细胞能量代谢的中心。它包含自己的基因组,即mtDNA,这是原核共生祖先的遗物。在植物中,线粒体的遗传信息影响重要的农学性状,包括生育力、植物活力、叶绿体功能和交叉兼容性。植物mtDNA具有显着的特征:它比其他真核生物的mtDNA大得多,并且结构进化非常迅速。这是因为重组活动会产生替代的mtDNA配置,这是促进mtDNA快速进化的重要遗传多样性库。另一方面,异位重组的高发生率导致mtDNA不稳定和基因嵌合体的表达,具有潜在的有害影响。与基因组的结构可塑性相反,在大多数植物物种中,mtDNA编码序列进化非常缓慢,即使基因组的组织高度可变。修复机制可能是造成如此低突变率的原因,特别是通过同源重组进行修复。本文我们回顾了植物细胞器基因组的一些特征以及在植物线粒体中发现的修复途径。我们进一步讨论了同源重组如何参与植物线粒体 DNA 的进化。
在Zantoxylum属中发现的几种生物碱已显示出显着的抗癌活性。然而,以前尚未报道乙氧基氯抗菌(ETH)的抗肿瘤作用。细胞活力,菌落形成,凋亡和细胞周期分析,细胞内和活性氧(ROS),线粒体膜电位(MMP)对SW480细胞的ETH水平。皮下移植的SW480细胞模型用于确定ETH对体内肿瘤生长的影响。炎症水平,血管生成因子,病理观察,定量反向转录PCR(QRT-PCR),定量蛋白质组学,代谢物概况和蛋白质印迹。它发现ETH在体外显着抑制了SW480和HT29细胞的增殖,对SW480细胞的抑制作用更强。因此,随后的研究集中在SW480细胞上。在体外,我们观察到ETH在G0/G1期停滞了细胞周期,MMP水平降低,细胞ROS水平升高和诱导的线粒体凋亡。体外,ETH显着抑制了肿瘤的增殖和转移,并调节血清中血管生成和炎症因子的分子水平,以及肿瘤组织中的凋亡蛋白。血清蛋白质组学表明,差异蛋白主要参与PI3K/ AKT/ MTOR途径,包括层粘连蛋白β1(LAMB1)和I型胶原蛋白(COL1A1)。代谢组学表明,在ETH干预后,显然,由PI3K/AKT/MTOR途径调节的许多异常水平的代谢产物显然会逆转正常水平。两组之间的相关性分析表明,PI3K/AKT途径中的不同蛋白,尤其是乳酸脱氢酶B(LDHB)和谷胱甘肽合成酶(GSS)可以与大多数不同的代谢物相互作用。总而言之,ETH通过抑制PI3K/AKT/MTOR途径的激活来发挥抗肿瘤作用,从而激活线粒体凋亡。ETH在未来缓解结肠癌患者的药物开发中可能会考虑。
有效的蜂窝通信对于大脑调节肌肉收缩,记忆形成和回忆,决策和任务执行等多种功能至关重要。通过电气和化学信使(包括电压门控通道和神经递质)的快速信号传导来促进这种通信。这些使者通过传播动作电位和中介突触传播来引起广泛的反应。钙涌入和外排对于释放神经递质和调节突触传播至关重要。与氧化磷酸化有关的线粒体和能量产生过程也与内质网相互作用,以存储和调节细胞质钙水平。不同细胞类型中线粒体的数量,形态和分布根据能量需求而变化。线粒体损伤会导致过量的活性氧(ROS)产生。mitophagy是一个选择性过程,它通过自噬体 - 散糖体融合靶向并降解损坏的线粒体。线粒体中的缺陷会导致ROS和细胞死亡的积累。许多研究试图表征神经退行性疾病中线粒体功能障碍与钙失调之间的关系,例如阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,亨廷顿氏病,黑肿瘤疾病,肌萎缩性侧面硬化症,脊髓灰质球脑性脑脑性无动脉症,染色。减少线粒体损伤和积累的介入策略可以作为治疗目标,但是需要进一步的研究来揭示这一潜力。本综述提供了与线粒体在各种神经元细胞中有关的钙信号传导的概述。它严格检查了最新发现,探讨了线粒体功能障碍可能在多种神经退行性疾病和衰老中起的潜在作用。此外,评论还确定了知识中现有的差距,以指导未来研究的方向。
线粒体在细胞功能中起关键作用,不仅充当细胞的动力,而且还调节ATP合成,活性氧(ROS)产生(ROS),细胞内Ca 2+循环和凋亡。During the past decade, extensive progress has been made in the technology to assess mitochondrial functions and accumulating evidences have shown that mitochondrial dysfunction is a key pathophysiological mechanism for many diseases including cardiovascular disorders, such as ischemic heart disease, cardiomyopathy, hypertension, atherosclerosis, and hemorrhagic shock.方法论的进步一直在加速我们对线粒体分子结构和功能,生物发生以及ROS和能量产生的理解,这促进了新的药物靶标识别和线粒体功能障碍疾病的治疗策略的开发。本综述将重点介绍当前用于线粒体研究的方法论,并讨论其优势,局限性以及线粒体功能障碍在心血管疾病中的影响。
在真核细胞中,线粒体是内共生器官,与各种细胞过程有关,包括能量消耗,生物合成,信号转移和程序性细胞死亡。1显着,它们是创建三磷酸腺苷(ATP)的主要位置,腺苷三磷酸腺苷(ATP),包括所有生物的通用自由能载体,包括所有五个呼吸链络合物和所有三羧酸周期(TCA)酶。在细胞质和线粒体基质之间的代谢物交换对于执行这些代谢过程是必要的,这些代谢过程仅限于线粒体腔室并保留内部内稳态。电压依赖性阴离子通道允许微小的分子穿过外部线膜。然而,线粒体内膜(IMM)对分子和离子高度渗透,必须依靠特定的转运蛋白和通道来连接细胞质和线粒体的代谢。线粒体载体家族成员执行大部分运输步骤。2其他转运蛋白家族包括线粒体丙酮酸载体(MPC)。3 MPC是一种蛋白质复合物,存在于线粒体内膜中,并负责将丙酮酸从线粒体转运到线粒体基质中,其中丙酮酸转化为乙酰基氧乙烯酶A(乙酰辅酶A)。ace-tyl-coa进入TCA循环,并在其中进一步氧化。另外,线粒体中的丙酮酸也可以通过吡二酸酯羧化酶的羧化来参与糖异生,以产生草乙酸以补充TCA循环。7如上所述,除了被运输到线虫外,丙酮酸还可以通过细胞质中的乳酸脱氢酶(LDH)还原为乳酸。MPC是在1970年代4提出的,最初被称为BRP44L(脑蛋白44样)和BRP44(脑蛋白44)。它在2003年被鉴定在酵母中,并在2012年进一步鉴定在哺乳动物中。3,5,6 MPC是一个相对较小的杂物,由两个亚基组成,分别由12和14 kDa组成,分别为12和14 kDa。
105 并且也可根据 CC0 许可使用。 (未经同行评审认证)是作者/资助者。 本文是美国政府作品。 它不受 17 USC 版权的约束。 此预印本的版权持有者此版本于 2022 年 3 月 19 日发布。;https://doi.org/10.1101/2022.03.18.484947 doi:bioRxiv 预印本
1969 年,人们发现一种以前未知功能的牛红细胞蛋白具有催化超氧化物自由基歧化活性 (1-3)。这种酶,即超氧化物歧化酶,是一种金属蛋白,每分子含有 2 (1.8-2.0) 个铜原子和 2 (1.7-1.9) 个锌原子,分子量为 33,000,由两个大小相同的亚基组成 (4, 5)。从其他真核生物中纯化的铜锌歧化酶在分子量、亚基结构、氨基酸组成、铜锌含量以及对纯化所用的氯仿-乙醇混合物的稳定性方面与牛红细胞歧化酶相似 (2, 3)。细菌来源的酶代表一类独特的超氧化物歧化酶,其每个分子含有 1-2 个锰原子作为金属辅因子,对氯仿-乙醇处理不稳定,其氨基酸组成与铜锌歧化酶明显不同(2、3、6-8)。细菌酶的分子量约为 40,000,每个酶含有两个分子量为 20,000 的亚基。最近又分离出两种超氧化物歧化酶,其稳定性、纯化特性和氨基酸组成与细菌锰歧化酶相似。一种来自鸡肝线粒体(8)的超氧化物歧化酶每个分子含有 2.3 个锰原子,虽然它是四聚体,但其亚基分子量与细菌含锰酶相同。另一种是含有铁(每个分子约 1 个原子)而不是锰的,已从大肠杆菌中分离出来(9),是一种二聚体,其亚基大小相同(分子量 19,000)。已在各种需氧、厌氧和耐氧厌氧微生物中测量了超氧化物歧化酶活性水平(10)。从观察到的相关性来看,
摘要:需要理解右心(RV)功能障碍(RVD)和右心衰竭(RHF)的分子过程,需要理解以减少量身定制的疗法,以减轻不断增长的患者人群的死亡率。今天,尽管鉴定了病理学过程,但战斗RHF的军备很差。线粒体功能障碍表明能量产量降低,活性氧的释放增强以及不明显的底物代谢是在RHF发育中可能具有明显的心肌细胞亚细胞亚细胞增生体。取决于疾病的过程,线粒体生物发生,底物利用率,氧化还原平衡和氧化磷酸化受到影响。本综述的目的是全面分析临床前和临床RVD和RHF线粒体失调的当前知识,并破译线粒体过程之间的关系以及右心室的功能方面(RV)。
图 1 (a) 描述功能化聚酐合成的示意图。靶向配体 CPTP 首先被乙酰化,然后在标准聚合物合成条件下与共聚物(“P”)发生反应。(b) 通过快速纳米沉淀法合成 NP,形成具有 COOH(即非功能化)或 CPTP(即功能化)端基部分的 NP。Mito-Met 结构示意图,被 NP 封装以进行功效研究,并针对可溶性剂量进行测试。Mito-Met C10(n = 9)用于研究。 (d) 功能化纯化聚合物的 1 H 核磁共振光谱显示 CPTP 苯基 CH 峰(δ 7.70 – 8.00,多重峰)以及聚合物 CPH 苯基 CH 峰(δ 8.02,双峰;δ 8.12,双峰);(e) 傅里叶变换红外光谱 - 功能化纯化聚合物的衰减全反射光谱显示 CPTP α -CH 2 弯曲峰(1450 cm 1)。对照包括仅 CPTP(未显示)和仅非功能化聚合物(显示)