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心肌梗塞后单核细胞命运决定的遗传图
炎症有助于心脏病的发病机理，并代表了心力衰竭的可行治疗靶点。心脏损伤引起中性粒细胞，单核细胞和T细胞的募集。单核细胞及其后代表示高度丰富，表现出令人难以置信的功能多样性，并且是心肌炎症的关键决定因素。关于指导单核命运决策的机制和信号事件还有很多尚待学习。，我们使用CCR2 CRERT2 ROSA2 LSL-TDDOMATO小鼠设计了一种遗传谱系追踪策略，并结合了单细胞RNA的顺序，以绘制单核细胞的命运和分化轨迹，这些单核细胞的命运和分化轨迹在抑制心脏后渗入心脏后，后者渗透了心脏梗死（MI）。我们观察到单核细胞募集仅限于MI后的前5天。浸润单核细胞产生转录不同的和空间限制的巨噬细胞和树突状细胞样子集，随着时间的流逝动态转移，并且在心肌内长期持续存在。伪分析分析预测了最初将单核细胞衍生的巨噬细胞的两个分化轨迹分别分配到边界和梗塞区域。在这些轨迹中，我们表明表达I型IFN响应签名的巨噬细胞是位于边界区域内的中间人群并促进心肌保护。共同发现了梗塞心脏中单核细胞分化的新复杂性，并表明调节单核细胞命运决策可能具有临床意义。
单核细胞募集的治疗性抑制可防止检查点抑制剂诱导的肝炎
抽象的背景检查点抑制剂诱导的肝炎（CPI-HEPATIS）是扩大CPI在癌症免疫疗法中使用CPI的新问题。在这里，我们开发了一种小鼠模型来表征CPI-肝炎的机制，并以治疗方法靶向推动这种病理学的关键途径。方法C57BL/6野生型（WT）小鼠用Toll-like受体（TLR）9激动剂（TLR9-L）进行肝启动，结合抗胞毒性T型T型脂肪毒素T型脂肪蛋白抗原-4（CTLA-4）以及抗抗细胞buffered sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine 1（pd-1（pd-1）（pd-1（pd-1）控制长达7天。流式细胞仪，组织学/免疫荧光和信使RNA测序用于表征肝髓样/淋巴样子群和炎症。通过血浆丙氨酸转氨酶（ALT）和细胞角蛋白-18（CK-18）测量评估肝细胞损伤。在RAG2 - / - 和CCR2 RFP/RFP转基因小鼠中进行了CPI-肝炎的体内研究，并遵循抗CD4，抗CD8或Cenicriviroc（CVC; CVC; CCR2/CCR2/CCR5拮抗剂）治疗。结果CPI与TLR9-L诱导的肝脏病理的共同给药非常类似于人类疾病，随着颗粒酶B + perforin + CD8 + CD8 + T细胞和CCR2 +单核细胞的浸润和聚类增加，治疗后7天。这伴随着围绕这些簇，Alt和CK-18血浆水平升高的凋亡肝细胞。肝RNA测序鉴定出关键信号通路（JAK-STAT，NF-κB）和细胞因子/趋化因子网络（IFNγ，CXCL9，CCL2/ CCR2）是CPI-肝炎的驱动因素。使用此模型，我们表明CD8 + T细胞介导了实验性CPI-HEPATIS中的肝细胞损伤。然而，它们的肝募集，聚类和细胞毒性活性取决于CCR2 +单核细胞的存在。在CCR2 RFP/RFP小鼠中不存在肝单核细胞募集，而CCR2通过CVC治疗在WT小鼠中抑制CCR2能够防止发展并逆转实验性的CPI-肝炎。结论这种新建立的小鼠模型为CPI-肝炎的体内机械研究提供了一个平台。使用该模型，我们证明了肝脏抑制性CCR2 +单核细胞与组织损害CD8 + T细胞相互作用在CPI-肝炎发病机理中的核心作用，并突出了CCR2抑制作用作为一种新型的治疗靶标。
PD-L1阻断通过逆转单核细胞功能障碍和免疫障碍
监测对治疗的反应能力[25]。我们的数据表明，在败血性休克和死亡的患者以及败血症的小鼠中，经典单核细胞的比例显着升高，经典单核细胞在24小时时显着增加。经典单核细胞的表达增加与败血症的严重程度和预后密切相关。我们的研究还证明了CLP后24小时的单核细胞上MHC II的降低，表明免疫抑制态。PD-1/PD-L1信号通路在自身免疫性疾病，传染病，肿瘤免疫和耐药机制中起关键作用[26-29]。鉴于肿瘤免疫疗法取得了显着成功，败血症和癌症中相似的免疫缺陷以及败血症患者的高死亡率，治疗试验至
内源性分泌白细胞蛋白酶抑制剂抑制微生物诱导的单核细胞活化
在肠道中，上皮因子条件传入的免疫细胞，包括单核细胞，以适应其激活阈值并防止不需要的炎症。结肠上表达细胞表达分泌的白细胞蛋白酶抑制剂（SLPI），这是活化B细胞（NF-κB）的NF Kappa轻链增强子的抑制剂（NF-κB），可介导对微生物刺激。已经提出了单核细胞对细胞外SLPI的摄取来抑制单核细胞活化。我们质疑单核细胞是否可以产生SLPI以及内源性SLPI是否可以抑制单核细胞激活。我们证明了人类THP-1单核细胞产生SLPI，并且可以在人肠道层次中检测到CD68 + SLPI产生细胞。敲低人类THP-1细胞中SLPI显着增加了NF-κB激活，随后C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）（CXCL8）和TNF-α产生，响应微生物刺激。与缺乏全长SLPI或SLPI缺乏信号肽的SLPI缺陷型细胞挽救了NF-κB激活和细胞因子产生的抑制作用，表明内源性SLPI抑制单核细胞细胞活化。出乎意料的是，尽管有效摄取，但外源SLPI并未抑制CXCL8或TNF-α产生。我们的数据表明，内源性SLPI可以调节单核细胞激活的阈值，从而防止粘膜组织中共生细菌激活。
用于原位嵌合抗原受体单核细胞工程的氧化 mRNA 脂质纳米粒子
嵌合抗原受体 (CAR) 单核细胞和巨噬细胞疗法是有前途的实体瘤免疫疗法，可以克服传统 CAR T 细胞疗法面临的挑战。mRNA 脂质纳米颗粒 (mRNA-LNPs) 为原位改造具有瞬时和可调 CAR 表达的 CAR 单核细胞提供了可行的平台，以降低肿瘤外毒性并简化细胞制造。然而，使用传统的筛选技术很难识别具有单核细胞趋向性和细胞内递送能力的 LNPs。在这里，可电离脂质设计和高通量体内筛选被用于识别具有先天趋向性和向单核细胞递送 mRNA 的新型氧化 LNPs。合成氧化 (oLNPs) 和未氧化 LNPs (uLNPs) 库以评估向免疫细胞递送 mRNA。 oLNP 在形态、电离能和 p K a 方面表现出显著差异，从而增强了向人类巨噬细胞而非 T 细胞的递送。随后，使用 DNA 条形码进行体内文库筛选，确定了一种具有先天向性单核细胞的 oLNP 配方 C14-O2。在一项概念验证研究中，C14-O2 LNP 用于原位设计功能性 CD19-CAR 单核细胞，以治疗健康小鼠的严重 B 细胞发育不全 (45%)。这项工作突出了氧化 LNP 作为设计 CAR 巨噬细胞/单核细胞用于实体瘤 CAR 单核细胞治疗的有前途的平台的实用性。
从单核细胞衍生的巨噬细胞到居民巨噬细胞 - 新陈代谢在癌症中如何
巨噬细胞是固有的免疫细胞，在体内平衡和疾病期间起着关键作用。取决于在不同组织中感知的微环境提示，巨噬细胞已知可以获取特定的表型并具有独特的特征，这些特征最终会策划组织稳态，防御和修复。在肿瘤微环境中，巨噬细胞称为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS），构成了一种种群。就像他们的组织居民对应物一样，TAM是塑料的，可以根据所感受到的细分市场刺激来切换功能和表型。虽然已知TAM表型的变化伴随着其细胞代谢的适应性改变，但据报道，巨噬细胞的代谢重编程可以决定其激活状态和功能。与这些观察结果一致，最近的研究工作集中在定义不同肿瘤恶性肿瘤中TAM亚群的代谢特征，并了解其在癌症进展和转移形成中的作用。这些知识将为针对癌症亚型特异性代谢景观而定制的新型挑战策略铺平道路。本综述概述了独特的TAM亚群的代谢特征及其在多种癌症类型的肿瘤发生中的影响。
ezh2在单核细胞分化限制心脏功能障碍期间作为表观遗传检查点调节剂
组蛋白H3K27甲基化的表观遗传调节最近已成为替代免疫调节的M2样巨噬细胞极化期间的关键步骤。已知会影响心肌梗塞后心脏修复（MI）。 我们假设负责H3K27甲基化的EZH2可以在此过程中充当表观遗传检查点调节剂。 我们在单核细胞分化为体外的M2巨噬细胞中，以及在体外的M2巨噬细胞中分化为M2巨噬细胞，以及在免疫后的巨噬细胞中，在体外阶段中，表观遗传酶的定位是表观遗传酶的假定胞质不活跃定位。 此外，我们表明，使用GSK-343的药理EZH2抑制分析了二价基因启动子的H3K27甲基化，从而增强其表达以促进人类单核细胞修复功能。 与这种保护作用相一致，GSK-343治疗加速了心脏炎症分辨率，可防止体内MI小鼠的梗死扩张和随后的心脏功能障碍。 总而言之，我们的研究表明，对心脏效果的药理学表观遗传学调节可能会有望限制MI后限制心脏不良改造。组蛋白H3K27甲基化的表观遗传调节最近已成为替代免疫调节的M2样巨噬细胞极化期间的关键步骤。已知会影响心肌梗塞后心脏修复（MI）。我们假设负责H3K27甲基化的EZH2可以在此过程中充当表观遗传检查点调节剂。我们在单核细胞分化为体外的M2巨噬细胞中，以及在体外的M2巨噬细胞中分化为M2巨噬细胞，以及在免疫后的巨噬细胞中，在体外阶段中，表观遗传酶的定位是表观遗传酶的假定胞质不活跃定位。此外，我们表明，使用GSK-343的药理EZH2抑制分析了二价基因启动子的H3K27甲基化，从而增强其表达以促进人类单核细胞修复功能。与这种保护作用相一致，GSK-343治疗加速了心脏炎症分辨率，可防止体内MI小鼠的梗死扩张和随后的心脏功能障碍。总而言之，我们的研究表明，对心脏效果的药理学表观遗传学调节可能会有望限制MI后限制心脏不良改造。
生物测定生物测量生物学生物测量管理的监管考虑
Bioassay • Uses a monocyte stable cell line • Measures the ability of antibody in activating the cells upon binding to target Y • Activation is measured by secretion of chemokine Z, positively correlates to the antibody concentration • Chemokine Z indicates monocyte activation to macrophage, but does not distinguish M2 vs M1 → the
急性代偿性肝硬化患者的外周血单核细胞的单细胞RNA测序揭示了与ACLF进展风险增加有关的特定单核细胞子集
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