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个性化新抗原反应性TCR的收养转移...
使用新抗原反应性T淋巴细胞的收养细胞转移（ACT）可以介导癌症的回归。在这里，我们从转移性胃肠道癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞中分离出独特的，个性化的，新抗原的T细胞受体（TCR），并将TCRα和β链掺入Gamma逆转录病毒中。我们转导自体外周血淋巴细胞，并在淋巴结化的化学疗法后采用这些细胞将这些细胞转移到患者中。在第二阶段的单臂研究中，我们治疗了7例转移性，不匹配修复功能不匹配的结直肠癌的患者，这些癌症患有多种先前疗法后患有进行性疾病。研究的主要终点是使用recist 1.1测量的客观响应率，次要终点是安全性和耐受性。本研究中没有定义的预先指定的临时分析。三名患者通过恢复标准具有客观的临床反应，包括持续4至7个月的肝脏，肺部和淋巴结的转移回归。所有患者接受了含有≥50％TCR转导细胞的T细胞群体，并且所有T细胞群体都是多功能的，因为他们分泌IFNγ，GM-CSF，IL-2和GRANZYME B，其与野生型对抗相比，是针对突变肽的响应。TCR转导的细胞，包括三个反应者，在ACT后1个月，CD3 +细胞的水平≥10％。在一名对治疗反应的患者中，约有20％的CD3 +外周血淋巴细胞表达了2年后的TCR转导TCR。临床。GOV注册：NCT03412877。这项研究提供了早期的结果，表明对T细胞进行遗传修饰以表达个性化的新抗原反应性TCR，可以耐受性耐受性，并且可以介导转移性结直肠癌患者的肿瘤消退。
静脉注射AAV基因治疗用于治疗SOD1-ALS的静脉输送可提供NHP
在cynomolgus monkeys中静脉内给药Vy9323导致颈脊髓和腰椎脊髓中的大量载体基因组递送（A，B），并在颈椎和腰椎脊髓腹侧角组织（C，D）和Laser捕获的电动机（C，D）和Laser Captured captured的SOD1 mRNA减少。vy9323可大大降低颈脊髓中的SOD1 mRNA。黑色箭头代表表达许多SOD1 mRNA副本的细胞，红色箭头指示表达更少副本的细胞。在输送标记有效载荷和VY9323 CAPSID后，自动检测运动神经元转导，确定了85-94％的神经元在宫颈，胸腔和腰椎转导85-94％。
安全高效的体内造血干细胞...
我们在恒河猴中测试了一种新的体内造血干细胞 (HSC) 转导/选择方法，使用 HSC 嗜性、整合性、辅助依赖性腺病毒载体 (HDAd5/35++)，该载体旨在在红细胞 (RBC) 中表达人类 g -珠蛋白以治疗血红蛋白病。我们发现，HDAd5/35++ 载体在静脉注射到粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)/AMD3100 动员的动物体内后优先转导 HSC，并且转导的细胞返回骨髓和脾脏。该方法耐受性良好，并且通常与静脉腺病毒载体注射相关的促炎性细胞因子的激活通过用地塞米松联合白细胞介素 (IL)-1 和 IL-6 受体阻滞剂进行预处理而成功减弱。使用我们基于 MGMT P140K 的体内选择方法，g-珠蛋白 +
基本编辑的CAR7 T细胞用于复发的T细胞急性淋巴细胞白血病
或破坏剪接位点，而无需诱导双链DNA断裂。4在这项研究中，我们对靶向TRBC1和TRBC2，CD7和CD52 MES SENGER RNA（mRNA）的三个单个指向RNA（SGRNA）以及密码子量的codetiDine cytidine碱基编辑（COBE）mRNA（COBE）mRNA，以编辑健康的供体T细胞（图。1）。然后，我们用慢病毒病毒vec tor转导了这些细胞，该汽车构造了识别CD7的汽车，该汽车识别CD7，T-Cell抗原，从而生成基础编辑的CAR7（BE-CAR7）T细胞库（表S1中的表S1（表S1）在精心的注明附录中，可在NEJM.Org in Nejm.org中使用该文章的完整文本，并涉及到阶段性的效率I） T细胞急性淋巴细胞白血病（全部）。在这里，我们描述了前三个研究参与者中该程序的结果。
肿瘤内PAN-ERBB针对头颈部鳞状细胞癌的CAR-T：T4免疫疗法研究的临时分析
抽象背景局部先进/复发性的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）与显着的发病率和死亡率有关。为了靶向该癌症中上调的ERBB二聚体表达，我们开发了一种基于CD28的自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）方法，称为T4免疫疗法。患者衍生的T细胞是通过逆转录病毒转导向表达panerbb特异性的CAR和称为T1E28ζ的PanerBb特异性CAR和IL-4反应性嵌合细胞因子受体，4αβ的设计的，这使IL-4介导的在制造过程中富含转二的细胞。这些细胞引起针对HNSCC和其他癌的临床前抗肿瘤活性。在这项试验中，由于健康组织中低水平的ERBB表达，我们使用肿瘤内递送来减轻靶向外肿瘤毒性的明显临床风险。方法，我们进行了1期剂量降低3+3 HNSCC中肿瘤内T4免疫疗法的试验（NCT01818323）。使用2周的半闭合过程从40至130毫升的全血中制造了T-Cell批次。将单个汽车T细胞处理（以1-4毫升培养基中的新鲜产物配制为新的产品）被注入一个或多个目标病变。从1×10 7 -1×10 9 T4 + T细胞中升级的CAR T-细胞的剂量在没有事先淋巴细胞论的情况下升级。结果尽管大多数注册受试者的基线淋巴细胞减少症，但在所有情况下，靶细胞剂量都成功生产，产生高达75亿T细胞（67.5±11.8％的转透明），而没有任何批处理失败。频繁治疗的不良事件是肿瘤肿胀，疼痛，肾上腺素，发冷和疲劳。与治疗相关的不良事件均为2级或更低，没有剂量限制毒性（不良事件的常见术语标准v.4.0）。没有证据表明在肿瘤内递送后T4 + T细胞泄漏到循环中，并且注射放射性标记的细胞表现出
通过有限元分析量化纳米电感器增强的神经元活动磁传导
摘要 目的。检测神经信号的方法涉及侵入性、时空分辨率和记录的神经元或脑区数量之间的折衷。基于电极的探针提供了出色的响应，但通常需要经颅布线并捕获有限神经元群的活动。脑电图和脑磁图等非侵入性方法分别提供场电位或生物磁信号的快速读数，但具有空间限制，禁止从单个神经元进行记录。增强神经源性磁场的细胞大小的装置可用作基于磁的模式的原位传感器，并提高检测跨多个脑区不同信号的能力。方法。我们设计并建模了一种能够与单个神经元形成紧密电磁连接的装置，从而通过驱动电流通过纳米制造的电感元件将细胞电位的变化转化为磁场扰动。主要结果。我们使用从体外膜片钳神经元获取的信号和几何形状进行真实的有限元模拟，对设备性能进行了详细的量化，并展示了该设备产生可通过现有模式读取的磁信号的能力。我们将设备的磁输出与内在神经元磁场 (NMF) 进行了比较，并表明单个神经元的传导磁场强度在峰值时高出三倍多（1.62 nT vs 0.51 nT）。重要的是，我们报告了典型体素 (40 × 40 × 10 µ m) 内传导磁场输出的空间增强，比内在 NMF 强度高出 250 倍以上（0.64 nT vs 2.5 pT）。我们使用此框架根据纳米制造约束和材料选择对设备性能进行优化。意义。我们的量化为合成和应用用于检测大脑活动的电磁传感器奠定了基础，可以作为在单细胞水平上量化记录设备的通用方法。
NTLA 的临床规模生产和表征...
过继性 T 细胞疗法在某些血液系统恶性肿瘤（尤其是 B 细胞肿瘤）的治疗中表现出令人兴奋的疗效。然而，迄今为止，对于其他癌症，成功率有限，开发安全有效的先进细胞疗法仍面临重大挑战。因此，Intellia Therapeutics 正在利用其专有的基因组编辑和细胞工程能力开发用于治疗急性髓系白血病 (AML) 的下一代 T 细胞疗法。NTLA-5001 是一种自体 T 细胞药物产品，使用 CRISPR/Cas9 进行基因改造以消除内源性 T 细胞受体 (TCR) 表达，并通过 AAV 转导以位点特异性地将编码 Wilms' Tumor 1 (WT1) 靶向 TCR 的转基因整合到 TRAC 基因座中。TCR 识别 WT1 的 HLA-A*02:01 限制性表位。
增强同源性定向修复以实现高效……
已证明，慢病毒载体基因治疗 X 连锁慢性肉芽肿病 (X-CGD) 是一种可行的方法，但随机载体整合和转导细胞中外源启动子的蛋白质产生低于正常水平，其长期安全性和有效性仍然令人担忧。之前一种基于基因组编辑的方法使用化脓性链球菌 Cas9 mRNA 和寡脱氧核苷酸供体来修复基因突变，显示出恢复生理性蛋白质表达的能力，但在静止的 CD34 1 造血细胞中缺乏足够的效率来进行临床转化。在这里，我们报告 p53 结合蛋白 1 (53BP1) 的瞬时抑制显著增加（2.3 倍）长期同源性定向修复，从而实现高效（与健康供体对照受试者相比为 80% gp91 phox 1 细胞）的 X-CGD CD34 1 细胞的长期校正。 （《血液》2021；137(19):2598-2608）
Epi-321-A-Novel-epbepenetic-Gene-gene-for-fshd- ...
我们的临时性研究表明，Epi-321的给药可在十种不同的FSHD患者衍生的患者衍生的永生化和原发性成肌细胞中对Dux4和Dux4-Downstream基因表达的稳健和剂量抑制，无论D4Z4重复序列的数量如何，并且表现出抗iapoptication Asspase 3 Inge caspase 3 ige。从机械上讲，Epi-321显示了D4Z4靶基因座的重新甲基化，从而导致DUX4表达抑制。此外，在人源化FSHD小鼠模型中对Epi-321的体内评估显示，在mRNA和蛋白质水平上对Dux4-Pathway的剂量依赖性抑制作用，以及肌肉组织中的抗凋亡活性。此外，使用FSHD患者衍生的永生化的成肌细胞（Epi-321）进行了3D设计的人体肌肉组织（3D EMT），从而有效地抑制了DUX4和DUX4-PATHWAY基因长达46天，并显示出肌肉缩减性的剂量依赖性，表现出了肌肉缩减的显着改善，表现出受肌肉的增长和Teteratient poptertic posteatial posteat posteat teteat teteat awteat aTteat aTteat aTeat eateat aTeat酸味。
ErbB 靶向 CAR-T 治疗头颈部鳞状细胞...
摘要 背景 局部晚期/复发性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 与高发病率和高死亡率相关。为了针对这种癌症中上调的 ErbB 二聚体表达，我们开发了一种基于自体 CD28 的嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 方法，称为 T4 免疫疗法。患者来源的 T 细胞通过逆转录病毒转导进行设计，以共表达称为 T1E28 ζ 的泛ErbB 特异性 CAR 和 IL-4 反应性嵌合细胞因子受体 4 αβ，这使得在制造过程中 IL-4 介导的转导细胞富集。这些细胞对 HNSCC 和其他癌症具有临床前抗肿瘤活性。在这项试验中，我们使用肿瘤内递送来减轻由于健康组织中低水平 ErbB 表达而导致的靶向非肿瘤毒性的重大临床风险。方法 我们进行了 HNSCC 肿瘤内 T4 免疫治疗的 1 期剂量递增 3+3 试验 (NCT01818323)。使用为期 2 周的半封闭过程，从 40 至 130 mL 全血中制造 CAR T 细胞批次。将单次 CAR T 细胞治疗（在 1-4 mL 培养基中配制为新鲜产品）注入一个或多个目标病变。5 个队列中的 CAR T 细胞剂量从 1×10 7 −1×10 9 T4 + T 细胞递增，且未进行淋巴细胞耗竭。结果 尽管大多数入组受试者均出现基线淋巴细胞减少，但在所有情况下均成功制造出目标细胞剂量，产生了多达 75 亿个 T 细胞（67.5±11.8% 转导），没有任何批次失败。治疗相关不良事件均为 2 级或以下，没有剂量限制性毒性（不良事件通用术语标准 V.4.0）。常见的治疗相关不良事件是肿瘤肿胀、疼痛、发热、发冷和疲劳。没有证据表明肿瘤内给药后 T4 + T 细胞泄漏到循环中，注射放射性标记细胞表明