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线粒体 HSPD1 靶向治疗非小细胞肺癌的代谢损伤
摘要背景：确定新靶点对于开发更有效的药物和改善非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗至关重要，NSCLC 是全球癌症相关死亡的主要原因。由于细胞在肿瘤发生和癌症进展过程中会改变其代谢重组，因此针对关键代谢因子和代谢相关蛋白是一种具有很高治疗潜力的有价值的方法。代谢适应性依赖于热休克蛋白 (HSP) 的功能，热休克蛋白是一种分子伴侣，可促进代谢酶的正确折叠及其在大分子结构中的组装。方法：通过从基因筛选中获得的数据集进行生物信息学分析来确定基因适应性。通过免疫组织化学方法评估 NSCLC 患者福尔马林固定石蜡包埋组织的 HSPD1 表达。使用含有和不含细胞毒性试剂的实时增殖测定、菌落形成测定和细胞周期分析来监测体外不同 NSCLC 细胞的生长和药物敏感性。通过对免疫缺陷小鼠进行皮下注射来监测体内生长情况。通过细胞外代谢通量分析来分析细胞代谢活性。通过 CRISPR/Cas9 引入特定敲除。结果：我们发现热休克蛋白家族 D 成员 1 (HSPD1 或 HSP60) 是一种生存基因，在 NSCLC 中普遍表达并与患者预后不良有关。HSPD1 敲低或小分子 KHS101 对其化学破坏会诱导氧化磷酸化的急剧分解，并抑制体外和体内细胞增殖。通过将药物分析与转录组学相结合并通过全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，我们证明 HSPD1 靶向抗癌作用依赖于氧化磷酸化和经过验证的 KHS101 敏感性分子决定因素，特别是肌酸转运蛋白 SLC6A8 和细胞色素 c 氧化酶复合物 COX5B 的亚基。
LUMOS - 低级和中级胶质瘤复发时分子引导治疗综合研究：试点研究方案
摘要 简介 2 级和 3 级胶质瘤（G2/3 胶质瘤）合起来是成人中第二大恶性脑肿瘤群体。G2/3 胶质瘤的进展结果接近胶质母细胞瘤 (GBM) 的惨淡结果，但与 GBM 患者相比，澳大利亚复发性 G2/3 胶质瘤患者的试验很少。LUMOS 将是一项针对复发性 G2/3 胶质瘤患者的试点综合研究，旨在根据对同时期肿瘤组织的分子筛查，为患者匹配靶向疗法。未发现可操作或可用药物治疗的突变或没有匹配药物的参与者将组成对照组并接受标准治疗化疗。 LUMOS 试验的目的是在澳大利亚五个地点进行多中心研究，评估这种方法的可行性，旨在建立一个国家分子筛查平台，以同时期组织活检的突变分析为指导进行患者治疗。方法与分析本研究将是一项多中心试点研究，招募复发性 2/3 级胶质瘤患者，这些患者在诊断时或首次复发时曾接受过放疗和化疗。将从患者体内获取首次复发时的同龄肿瘤组织，定义为复发后 6 个月内且未接受后续干预治疗的组织。分子筛查将在参考实验室（PathWest，澳大利亚珀斯）通过靶向下一代测序进行。在病理学家审查组织学后，将从代表性的福尔马林固定石蜡包埋组织卷轴中提取 RNA 和 DNA，或从玻璃载玻片组织切片上进行显微切割。提取的核酸将通过 Qubit 荧光定量（赛默飞世尔科技）进行定量。根据制造商的说明，将使用 TruSight Tumor 170 (TST170) 试剂盒和在 NextSeq 550 (Illumina) 上测序的样本进行文库制备和靶向捕获，使用 NextSeq V.2.5 高输出试剂。
金刚，本杰明
摘要 简介 2 级和 3 级胶质瘤（G2/3 胶质瘤）合起来是成人中第二大恶性脑肿瘤群体。G2/3 胶质瘤的进展结果接近胶质母细胞瘤 (GBM) 的惨淡结果，但与 GBM 患者相比，澳大利亚复发性 G2/3 胶质瘤患者的试验很少。LUMOS 将是一项针对复发性 G2/3 胶质瘤患者的试点综合研究，旨在根据对同时期肿瘤组织的分子筛查，为患者匹配靶向疗法。未发现可操作或可用药物治疗的突变或没有匹配药物的参与者将组成对照组并接受标准治疗化疗。 LUMOS 试验的目的是在澳大利亚五个地点进行多中心研究，评估这种方法的可行性，旨在建立一个国家分子筛查平台，以同时期组织活检的突变分析为指导进行患者治疗。方法与分析本研究将是一项多中心试点研究，招募复发性 2/3 级胶质瘤患者，这些患者在诊断时或首次复发时曾接受过放疗和化疗。将从患者体内获取首次复发时的同龄肿瘤组织，定义为复发后 6 个月内且未接受后续干预治疗的组织。分子筛查将在参考实验室（PathWest，澳大利亚珀斯）通过靶向下一代测序进行。在病理学家审查组织学后，将从代表性的福尔马林固定石蜡包埋组织卷轴中提取 RNA 和 DNA，或从玻璃载玻片组织切片上进行显微切割。提取的核酸将通过 Qubit 荧光定量（赛默飞世尔科技）进行定量。根据制造商的说明，将使用 TruSight Tumor 170 (TST170) 试剂盒和在 NextSeq 550 (Illumina) 上测序的样本进行文库制备和靶向捕获，使用 NextSeq V.2.5 高输出试剂。
两名研究员/设施负责人职位空缺
两名研究员/设施负责人职位空缺 美国卫生与公众服务部 (DHHS) 国立卫生研究院 (NIH) 国家药物滥用研究所 (NIDA) 正在招聘两名研究员/设施负责人，负责内部研究项目 (IRP)。选定的候选人将获得 NIDA IRP 提供的资源以开展持续的项目运营，并负责管理这些核心内的预算、人员、设备和空间。NIDA IRP 将提供足够的实验室和办公空间来推进核心的发展。这些设施支持 NIDA IRP 内的研究，NIDA IRP 位于马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯湾景医疗中心园区内的生物医学研究中心内。更广泛的 NIH 园区和巴尔的摩的 NIDA IRP 提供了丰富且高度互动的转化神经科学环境。包括全额联邦福利。工资将与经验相称。被任命者可以是美国公民、常住外国人或持有或有资格获得有效工作许可签证的非常住外国人。申请人必须提交一份个人简历（包括参考书目）、一份两页（单倍行距）的研究兴趣摘要和三个科学参考资料的联系信息，以及一份公平、多样性和包容性声明（不超过 2 页，单倍行距），描述指导、教学或其他经验、成功和挑战，与不同群体的女性、种族/少数民族个人以及生物医学研究中代表性不足的其他群体合作。共聚焦和电子显微镜 (CEM) 核心的职员科学家/设施负责人设施负责人将直接管理 CEM，CEM 专注于药物成瘾的基本大脑机制，使用共聚焦和电子显微镜技术和其他新兴显微镜技术来表征细胞器、组织培养和脑组织的细胞和超微结构特性。成功的候选人必须致力于科学卓越和高度协作的研究。申请人必须拥有神经科学、分子生物学或相关领域的医学博士或哲学博士或同等学位。具体的选拔标准包括免疫透射显微镜方面的经验，包括使用脑组织和组织培养进行包埋前和包埋后免疫标记、通过免疫标记和负染色对分离的囊泡进行超微结构分析、使用脑组织进行神经元 3D 重建的连续块面扫描 EM、使用脑组织进行体积扫描 EM 和电子断层扫描、免疫荧光、共聚焦显微镜、使用脑组织和组织培养的超分辨率显微镜、相关光和 EM 神经元成像用于使用免疫标记对轴突末端进行 3D 重建，以及使用 Imaris、Amira 和 Dragonfly 软件进行图像数据分析以使用共聚焦和/或 EM 图像进行 3D 重建。具有统计学经验者优先，具有核心设施管理经验者优先。成功候选人将有望与 NIDA IRP 内的其他研究小组合作，并为旨在了解药物成瘾机制的研究提供最先进的显微镜支持。因此，具有建立和维持合作工作能力的证明是非常可取的。遗传工程和病毒载体核心 (GEVVC) 的科学家/设施负责人设施负责人将负责管理 GEVVC，该设施专注于开发能够调节和监测神经系统中的分子、细胞和电路的遗传工具，并为 NIDA IRP 提供一般分子生物学支持。成功候选人必须致力于科学卓越和高度协作的研究。申请人必须拥有医学博士或哲学博士或同等学位。选择标准包括以下一项或多项经验：CRISPR 基因编辑、RNA 沉默工具、光遗传学/化学遗传学/遗传编码生物传感器、转录组学和转基因动物生成。成功候选人将有望与 NIDA-IRP 内的其他研究小组合作，并提供最先进的遗传和分子生物学工具来支持旨在了解药物成瘾机制的研究。因此，建立和维持合作工作的能力是十分必要的。
274 例胸腺上皮肿瘤的全面基因组分析揭示了致癌途径和预测生物标志物
摘要背景：胸腺恶性肿瘤是一类罕见的异质性胸部癌症，根据世界卫生组织的组织病理学分类，胸腺恶性肿瘤可分为胸腺瘤和胸腺癌。文献中关于这些肿瘤生物学的数据有限，绝大多数数据是使用早期疾病的手术标本获得的。同时，晚期难治性胸腺肿瘤的治疗目前依赖于化疗，疗效有限。晚期难治性肿瘤的综合基因组分析 (CGP) 将为创新治疗开辟一些机会。患者和方法：共纳入 90 名和 174 名连续的胸腺瘤或胸腺癌患者，对他们的复发性难治性肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋标本进行了测序。使用杂交捕获、基于接头连接的文库对多达 315 个癌症相关基因加上 28 个癌症中经常重排的基因的 37 个内含子进行测序，平均覆盖深度为 >500 倍。结果：胸腺瘤的基因组改变频率低（平均 1.8/肿瘤）且 TMB 水平低。超过 10% 的病例中发现的基因组改变是 CDKN2A/B 和 TP53 基因。在一例无法切除的 III 期 B3 型胸腺瘤中发现 NTRK1 基因扩增。胸腺癌的改变频率明显较高，为 4.0/肿瘤（P < .0001）。在 CDKN2A、KIT 和 PTEN/PI3K/MTOR 通路中观察到临床相关的基因组改变。胸腺癌中 TMB 升高并不常见，仅 6% 的病例具有 ≥ 10 个突变/Mb。结论：我们的队列是迄今为止最大的队列，报告了晚期疾病背景下胸腺上皮肿瘤的 CGP。在 KIT 、 PI3K 、 CDKN2A/B 或 NTRK 基因中识别出临床相关的基因组变异为使用靶向药物的潜在精准医疗方法提供了强有力的理由。一部分胸腺癌显示出高肿瘤突变负担，这可能是免疫检查点抑制剂疗效的预测因素。关键词：胸腺瘤；胸腺癌；靶向治疗；化疗；免疫治疗。
对抗细胞内病原体：宿主细胞靶向药物输送
由各种细胞内病原体（如病毒、某些细菌、真菌和原生动物寄生虫）引起的传染病是全世界的主要健康威胁。特别是结核分枝杆菌、疟原虫和艾滋病毒（分别是结核病 (TB)、疟疾和艾滋病的病原体），感染了超过四分之一的世界人口，每年导致超过 200 万人死亡 [1–3]。此外，许多其他细胞内病原体如利什曼原虫、肠道沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌、脑膜炎奈瑟菌、沙眼衣原体和病毒也表现出严重的健康风险。另外，人们越来越认识到，许多被认为是细胞外的细菌也可以在细胞内繁殖或存活 [4]。细胞内病原体可以利用各种逃逸机制避免被宿主免疫系统消灭，并可以建立持续性感染 [5]。由于药物无法有效转运到宿主细胞，因此这些疾病的治疗具有挑战性。这些感染通常需要较长时间使用高剂量的抗菌剂进行治疗，这可能会伴有严重的副作用和产生耐药性的风险。为了克服这些挑战，需要制定策略来确保治疗化合物能够到达目标部位。许多微生物都开发出成功的策略来入侵宿主，同时逃避宿主的免疫力。令人惊讶的是，几种病原体选择了一种极端的环境来生存：单核吞噬细胞 [5 , 6] 。基于此，针对大多数细胞内病原体的药物输送的一个关键目标是单核吞噬细胞。单核吞噬细胞系统 (MPS) 的细胞，例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，是抗菌防御最有效的细胞类型。在某些情况下，中性粒细胞、成纤维细胞或上皮细胞也可以作为细胞内病原体的栖息地。大多数胞内细菌仍留在宿主细胞的内吞或吞噬泡中，它们会重新编程以提供理想的生存环境，而其他细菌则进入胞质溶胶 [4, 5]。为了到达细胞内病原体的储存器，已经开发出各种纳米载体。聚合物纳米颗粒、纳米胶囊、胶束、树枝状聚合物、纳米凝胶、脂质体、固体脂质纳米颗粒、无机纳米载体等被引入作为有前途的药物递送系统。抗菌剂可以通过物理封装、吸附或化学结合的方式加载到纳米载体中。与游离药物相比，纳米载体系统的主要优势是提高生物利用度、保护包埋药物免于失活、控制药物释放、减少给药剂量以及因此减少相关的毒副作用和给药频率。重要的是，使用纳米载体，可以通过被动积累或使用特定配体主动靶向来靶向宿主细胞或感染部位 [7、8]。由于这些细胞对吞噬细胞颗粒具有天然倾向，因此通过纳米载体被动靶向 MPS 中的宿主细胞是一种突出的选择。此外，可以通过改变纳米载体的尺寸、电荷、刚性或形状等特性来增强 MPS 的吸收。调理作用也促进了 MPS 的吞噬作用。纳米载体在 MPS 中快速积累对抗细胞内病原体是一个优势，而
Caris Life Sciences 获得 FDA 批准 MI Cancer Seek™
MI Cancer Seek 是第一个也是唯一一个同时进行的基于全外显子组和全转录组且具有成人和儿科患者伴随诊断适应症的检测 德克萨斯州欧文，2024 年 11 月 6 日——领先的下一代 AI TechBio 公司和精准医疗先驱 Caris Life Sciences ® (Caris) 今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 MI Cancer Seek™ 作为伴随诊断 (CDx) 来识别可能受益于靶向疗法治疗的癌症患者。该检测包括一种泛癌症和五种肿瘤特定适应症，适用于多种 FDA 批准的疗法。MI Cancer Seek 是第一个也是唯一一个同时进行的基于全外显子组测序 (WES) 和全转录组测序 (WTS) 的检测，具有 FDA 批准的 CDx 适应症，可用于实体肿瘤的分子分析。MI Cancer Seek 适用于 1-22 岁的成人和儿科患者。 Caris 董事长、创始人兼首席执行官 David Dean Halbert, DSc (hc) 表示：“FDA 批准 MI Cancer Seek 作为同类产品中的首个，进一步证明了 Caris 在分子科学领域的持续领导地位以及我们对质量的极度关注。我们很高兴将 MI Cancer Seek 推向市场，确保患者能够使用关键的精准医疗工具。” MI Cancer Seek 是一种基于下一代测序 (NGS) 的体外诊断 (IVD) 设备，使用从福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织样本中分离的总核酸 (TNA) 来检测 228 个基因中的单核苷酸变异 (SNV) 和插入和缺失 (indel)、微卫星不稳定性 (MSI)、先前诊断为实体瘤的患者的肿瘤突变负担 (TMB) 以及乳腺癌患者一个基因的拷贝数扩增 (CNA)。 MI Cancer Seek 旨在作为一种伴随诊断，根据已获批准的治疗产品标签，识别可能从伴随诊断指征表中所列的靶向治疗中受益的患者。此外，MI Cancer Seek 旨在提供肿瘤突变分析，供合格的医疗保健专业人员根据专业肿瘤学指南为先前诊断为恶性实体肿瘤的癌症患者使用。伴随诊断指征表中未列出的基因组学发现对于任何特定治疗产品的标签使用并非规定性或决定性的。Caris 总裁 David Spetzler（硕士、博士、工商管理硕士）表示：“我们非常高兴我们的 MI Cancer Seek 测试获得 FDA 批准。FDA 对新技术的评估非常严格，确保患者能够接受安全有效的测试。与 FDA 合作的过程既富有协作性又富有见地，我们赞赏他们在评估新技术方面的专业知识。”