机构名称：
¥ 2.0
摘要背景：确定新靶点对于开发更有效的药物和改善非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗至关重要，NSCLC 是全球癌症相关死亡的主要原因。由于细胞在肿瘤发生和癌症进展过程中会改变其代谢重组，因此针对关键代谢因子和代谢相关蛋白是一种具有很高治疗潜力的有价值的方法。代谢适应性依赖于热休克蛋白 (HSP) 的功能，热休克蛋白是一种分子伴侣，可促进代谢酶的正确折叠及其在大分子结构中的组装。方法：通过从基因筛选中获得的数据集进行生物信息学分析来确定基因适应性。通过免疫组织化学方法评估 NSCLC 患者福尔马林固定石蜡包埋组织的 HSPD1 表达。使用含有和不含细胞毒性试剂的实时增殖测定、菌落形成测定和细胞周期分析来监测体外不同 NSCLC 细胞的生长和药物敏感性。通过对免疫缺陷小鼠进行皮下注射来监测体内生长情况。通过细胞外代谢通量分析来分析细胞代谢活性。通过 CRISPR/Cas9 引入特定敲除。结果：我们发现热休克蛋白家族 D 成员 1 (HSPD1 或 HSP60) 是一种生存基因，在 NSCLC 中普遍表达并与患者预后不良有关。HSPD1 敲低或小分子 KHS101 对其化学破坏会诱导氧化磷酸化的急剧分解，并抑制体外和体内细胞增殖。通过将药物分析与转录组学相结合并通过全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，我们证明 HSPD1 靶向抗癌作用依赖于氧化磷酸化和经过验证的 KHS101 敏感性分子决定因素，特别是肌酸转运蛋白 SLC6A8 和细胞色素 c 氧化酶复合物 COX5B 的亚基。
线粒体 HSPD1 靶向治疗非小细胞肺癌的代谢损伤
主要关键词
相关文件推荐
