XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System核蛋白
通过Shap和贝叶斯机器学习的聚合物设计优化PDNA和CRISPR核糖核蛋白递送
核酸是重要的治疗方法，但是递送效率的问题继续阻碍诊所的广泛进步。输送系统对于封装和保护这些大型且高度敏感的有效载荷并改善组织内在化至关重要。1,2当前的病毒输送方法一直在努力克服障碍，包括有限的货物容量，3个制造成本，4和免疫。5,6个非病毒输送方法已在商业配方中得到证明，可用于外源性核酸药物的功能，可调节和不兼容的车辆。聚生物是建立的药物制剂，但由于性能较低而导致在体内携带核酸的利用不足。7然而，由于化学和物理调制的易于性以及可及时的制造，因此存在无限的聚合物输送车辆的潜力。7,8
α-突触核蛋白种子扩增测定法检测到疾病后期常染色体显性阿尔茨海默氏病中的路易体共介术，并依赖于路易病理学负担
授予/奖励号：U19AG032438;国家老化研究所；阿尔茨海默氏症协会，赠款/奖励号：SG-20-690363-DIAN LATAM；德国神经退行性疾病中心；劳尔·卡雷（Raul Carrea）神经研究所；痴呆症的研发赠款；日本医学研发机构；韩国痴呆研究中心，赠款/奖励号：HU21C0066；西班牙卫生研究院卡洛斯三世；加拿大卫生研究所；加拿大神经退行性和衰老联盟，大脑加拿大基金会； BMBF-德国研究和教育部，赠款/奖励号：（FKZ，FKZ161L0214B，FKZ161L0214CCLINSPECT-M）；德国研究基金会在慕尼黑系统神经病学框架内的德国卓越策略（Synergy），赠款/奖励号：exc2145Synergy -ID390857198
α-突触核蛋白种子扩增测定法检测到疾病后期常染色体显性阿尔茨海默氏病中的路易体共介术，并依赖于路易病理学负担
授予/奖励号：U19AG032438;国家老化研究所；阿尔茨海默氏症协会，赠款/奖励号：SG-20-690363-DIAN LATAM；德国神经退行性疾病中心；劳尔·卡雷（Raul Carrea）神经研究所；痴呆症的研发赠款；日本医学研发机构；韩国痴呆研究中心，赠款/奖励号：HU21C0066；西班牙卫生研究院卡洛斯三世；加拿大卫生研究所；加拿大神经退行性和衰老联盟，大脑加拿大基金会； BMBF-德国研究和教育部，赠款/奖励号：（FKZ，FKZ161L0214B，FKZ161L0214CCLINSPECT-M）；德国研究基金会在慕尼黑系统神经病学框架内的德国卓越策略（Synergy），赠款/奖励号：exc2145Synergy -ID390857198
用于高度特异性检测α-突触核蛋白有毒低聚物
神经退行性疾病是全球残疾的主要原因，帕金森氏病（PD）是增长最快的神经系统疾病。在2019年，全球估计表明，有超过850万人患有PD的人。与衰老紧密相连，预计到2040年将翻一番，对整个公共卫生系统和社会造成了很大的压力（https://www.who.int/news-news-roos-rooo m/fact-seets/fact-sheets/fact-sheets/delets/parkinson-disease）。迄今为止，没有血液检查，脑扫描或其他测定方法可以用作PD的确定诊断测试，目前的诊断方法主要依赖于运动症状和神经影像学的专家临床评估[1]。不幸的是，到诊断时，该疾病已经发展到一个相对先进的阶段，在本质中，大约60％的多巴胺能神经元在不可逆地丢失。在此阶段，延迟疾病进展可能为时已晚。因此，迫切需要在早期阶段检测PD的正交分子诊断方法。pd在病理上以蛋白质聚集体在受影响的神经元中的积累，主要由α-突触核蛋白（αS）组成[2，3]。αS的低聚物，而不是神经淀粉样蛋白包含物，被认为是毒性获得的实际致病罪魁祸首，改变了细胞骨架结构，膜通透性，膜流入，钙涌入，活性氧，活性氧，突触触发和神经元兴奋性[4，5]。这导致了与可溶性单体αs不良的交叉反应，这在CSF中的确更为丰富[4，14，15]。有证据表明，与非PD对照相比，PD患者的脑脊液（CSF）中αS低聚物的升高升高，表明它们在该生物FLUID中的水平可以用作PD的生物标志物，为诊断提供了机会[6-8]。然而，我们缺乏对αs低聚物结构的知识，以及它们的短暂性，异位和动态性质，使他们的跟踪和定量成为一项具有挑战性的任务。αs的抗体的产生和使用已成为首选选项，作为诊断和治疗目的的特定元素，例如抑制蛋白质聚集[9]。因此，在早期研究中，CSF中的αS聚集体和其他生物学流体（如血浆或血清）的检测依赖于诸如ELISA [10-12]或CLIA [13]等免疫测定的检测，其抗体通常针对αs s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s。因此，这种方法显示出很大的可变性和有限的可靠性[16]。还采用了一些其他已建立的技术来检测有毒的低聚物，例如免疫组织化学，接近连接测定，基于Luminex的测定法，这也需要抗体[17，18]。同样，最近的策略同样依赖于将可用的抗体纳入具有不同感应构型（光学，电化学等）的不同生物传感器原型中。所有这些最终都可能遭受与使用这些受体相同的缺点。基于DNA的适体[19]最近为αs的低聚形式产生了另一种生物受体[20]，尽管它们也显示出对Aβ1-40低聚物的识别。超敏感蛋白扩增测定法的最新进展，例如蛋白质不满意的环状扩增（PMCA）和实时Qua King诱导的转化率（RT-QUIC），该转化率（RT-QUIC）最初是针对人类疾病疾病的诊断，已显示出可吸引蛋白质聚集的有希望的结果，该蛋白质与患者的识别和分流相关[7] [7] [7] [7] [7]。但是，它们在常规DI不可知论中的临床实施中也表现出重大局限性。首先，不可能知道哪种是在反应中放大的特定αS物种，因此，分子生物标志物在
单氟化促进了α-突触核蛋白的分泌错误折叠相关的分泌。 美国多发性骨髓瘤患者产生的医疗费用（TCE）在美国
压力细胞秘密错误折叠的蛋白质，但是尚不清楚UCP中错误折叠的蛋白质的靶向错误。在这里，我们报告说，错误折叠的UCPS客户端会通过称为泛素蛋白 - 折叠式修饰剂1（UFM1）的泛素样蛋白进行修饰。Using α -synuclein ( α -Syn) as a UcPS model, we show that mutating the UFMylation sites in α -Syn or genetic inhibi- tion of the UFMylation system mitigates α -Syn secretion, whereas overexpression of UFBP1, a component of the endoplasmic reticulum–associated UFMylation ligase complex, augments α - 哺乳动物细胞和模型生物中的Syn分泌。UFM1本身与α -Syn共归因，而血清UFM1水平与α -Syn的水平相关。因为UFM1可以被泛素特异性肽酶19（USP19）直接识别，这是一种先前已建立的UCPS刺激剂，已知与多种伴侣活动相关，因此UFMylation可能会促进USP19的底物参与，从而允许对差异蛋白质进行严格选择，以使其对分泌蛋白进行严格的分泌和蛋白质的毒素有效性。
CSFα-突触核蛋白种子扩增测定阳性与疾病的关联
抽象的组织质发生是北美的一种流行真菌病，经常在俄亥俄州和密西西比河河谷沿线报道，尽管自动病例发生在非流行地区。在美国，这种疾病是由两个遗传学上不同的组织囊肿sensu lato，组织的密西西比州组织（NAM1）和H. ohiense（NAM2）引起的。为了弥合分子流行病学间隙，我们基因分型93个组织型分离株（62种新型基因组），包括通过整个基因组测序的临床，环境和兽医样本，包括整个基因组测序，然后进行进化和物种小niche模型分析。我们表明，组织胞浆病是由两个主要谱系H. Ohiense和H. Mississippiense引起的。由加利福尼亚州和德克萨斯州的H. seramericanum引起的零星病例。虽然H. Ohiense在东部州普遍存在，但发现密西西比州的H. Mississipiense在美国的中部和西部地区很普遍，但在某些地区也在地理上重叠，表明这些物种可能共同存在。物种生态裂建模表明，H。ohiense在温暖和干燥的地方繁衍生息，而密西西比州H. Mississippiense则是温度较低和降水量更高的地区的特有。此外，我们预测了两个物种共发生的多个次级接触区，有可能促进基因交换和杂交。这项研究提供了对美国组织胞浆病的基因组流行病学的最全面的理解，并为侵入性真菌疾病的研究奠定了蓝图。
设计可自我递送的核糖核蛋白用于大脑基因组编辑
相比其他递送方法，在体内和体外递送 CRISPR 核糖核蛋白 (RNP) 用于基因组编辑具有重要优势，包括减少脱靶和免疫原性效应。然而，由于效率低和细胞毒性，在某些细胞类型中有效递送 RNP 仍然具有挑战性。为了解决这些问题，我们设计了可自我递送的 RNP，它们可以促进有效的细胞摄取并进行强大的基因组编辑，而无需辅助材料或生物分子。与 CRISPR-Cas9 蛋白融合的细胞穿透肽 (CPP) 的筛选鉴定出能够有效编辑神经祖细胞基因组的有效构建体。对这些融合蛋白的进一步设计建立了 C 端 Cas9 融合，融合物为三个拷贝的 A22p，A22p 是一种源自人类 semaphorin-3a 的肽，与其他构建体相比，其编辑效率显着提高。我们发现，当直接注射到小鼠纹状体中时，可自我递送的 Cas9 RNP 可在临床相关基因中产生强大的基因组编辑。总体而言，可自我递送的 Cas9 蛋白为体外和体内基因组编辑提供了一个简便有效的平台。
病理α-突触核蛋白-NOD2相互作用和RIPK2 ...
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年2月25日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.19.580982 doi：Biorxiv Preprint
神经元的生物学定义 - ± - 突触核蛋白疾病
帕金森氏病和痴呆症患有路易尸体，目前由其临床特征定义，α-突触核蛋白病理学是确定确定诊断的金标准。我们建议，鉴于生物标志物可以通过使用种子扩增测定法中的CSF进行病理α-突触核蛋白的准确检测（即，错误折叠和汇总），现在是时候重新定义帕金森氏病和痴呆症，将其作为神经元α-核蛋白疾病，而不是临床临床。从临床到帕金森氏病和痴呆症的生物学定义的主要转变利用了工具的可用性来评估人类人类中人类神经元α-突触核蛋白（N-αSyn）的金标准。神经元α-突触核蛋白疾病是由在体内检测到的病理N-αSyn物种（S;第一个生物锚）的存在来定义的，无论存在任何特定的临床综合征。根据此定义，我们建议患有病理N-αSyn聚集体的个体有多巴胺能神经元功能障碍的风险（D;第二个生物锚定）。我们的生物学定义建立了一个分期系统，即神经α-突触核蛋白疾病综合分期系统（NSD-ISS），植根于生物锚（S和D）以及由临床体征或症状引起的功能障碍程度。阶段0–1发生没有迹象或症状，并由SNCA基因（阶段0），单独S（阶段1A）或S和D（阶段1B）中的致病变异定义。临床表现的存在标志着向第2阶段及以后的过渡。第2阶段的特征是微妙的体征或症状，但没有功能障碍。阶段2B – 6阶段需要S和D，功能障碍的特定于阶段。神经元α-核蛋白疾病和NSD-ISS研究框架的生物学定义对于在早期疾病阶段进行介入试验至关重要。NSD-IS将演变为包括在阶段特定功能锚定的数据驱动定义以及在出现的其他生物标志物中的掺入并经过验证。目前，NSD-IS仅用于研究用途；它在临床环境中的应用过早且不合适。
38在γ-突触核蛋白中发现了两名肌萎缩症患者...
了解突触核素蛋白在体外和细胞中如何形成淀粉样蛋白如何对了解疾病至关重要。先前的研究表明，α-突触核蛋白的P1区（残基36-42）控制淀粉样蛋白的形成。我们在这里报告了在两个患有肌萎缩性侧面硬化症的个体中发现的γ-突触蛋白（γSyn）（Met38至Ile）的P1区域中的单个核苷酸多态性。两个个体在同一基因（glu110 to val）中都有第二个多态性，通常在普通人群中发现。我们表明，ILE38-含有γ静态形式的淀粉样蛋白在体外快速淀粉样蛋白，而Met38并未聚集成淀粉样蛋白，而Val110具有保护性，从而减慢了聚集。结果突出了P1序列在蛋白质淀粉样蛋白倾向之间平衡的关键作用。