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World File Search System蛋白激酶
共价蛋白激酶抑制剂的最新进展
1.1 共价抑制剂 大多数小分子药物通过与疾病相关靶标可逆、非共价结合实现其生物学效应。相反，药物化学家在很大程度上避免设计共价药物，这种药物通过化学反应与靶蛋白形成共价键。[1] 这是因为人们担心它们可能具有不加区分的反应性，怀疑会引发脱靶效应和特异药物反应。事实上，如果药物具有共价机制，它通常是偶然发现的。成功的共价药物就是例证，如乙酰水杨酸（阿司匹林）、β-内酰胺类抗生素、质子泵抑制剂（如奥美拉唑）或血小板凝集抑制剂氯吡格雷。[2] 然而，最近，精心设计的共价药物被证明可以与靶蛋白形成共价键。
靶向蛋白激酶降解protacs
激酶失调与细胞增殖，迁移和存活极为相关，表明激酶是作为抗癌药物发育的治疗靶标的重要性。然而，传统的激酶抑制剂与催化或变构位点结合与显着挑战有关。抗药性和靶向降低和多域蛋白的靶向是影响靶向抗癌药物的效率的显着限制因素。下一代治疗方法似乎已经克服了这些关注，而靶向嵌合体（Protac）技术的使用就是一种这样的方法。Protac与感兴趣的蛋白质结合并募集E3连接酶，以通过泛素 - 蛋白酶体途径降解整个靶蛋白。本综述提供了针对不同激酶的protac的最新进展迹象的详细概述，主要集中于药物化学中的新化学实体。
小分子抑制剂靶向蛋白激酶D
蛋白激酶D（PKD）家族是丝氨酸 - 苏氨酸激酶的家族，是钙/钙调蛋白依赖蛋白依赖性激酶（CAMK）超家族的成员。PKD越来越多地与多个关键的细胞过程和病理条件有关。PKD失调与多种疾病有关，包括癌症，炎症和肥胖。在过去的几年中，小分子抑制剂已成为替代靶向治疗，其不良副作用比当前可用的化学疗法少，并且这些特定靶向靶向的抑制剂限制了非特异性毒性。PKD抑制剂的成功发展将显着抑制各种癌症的生长和增殖，并抑制其他疾病的发展。在临床前环境中已经研究了各种PKD抑制剂。在这种情况下，我们总结了正在研究的PKD抑制剂及其对各种疾病的应用。
蛋白激酶抑制剂的药理学和药物警戒
HAL 是一个多学科开放存取档案库，用于存放和传播科学研究文献，无论这些文献是否已出版。这些文献可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
激活的蛋白激酶（MAPK）跨癌症
摘要：有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径对于细胞增殖，生长和存活至关重要。通过BRAF突变对该途径的本构激活会导致激酶的下游激活，从而导致不受控制的细胞生长和癌变。因此，抑制BRAF和下游底物MEK已被证明可有效控制肿瘤的生长和增殖。在过去的十年中，已经研究了几种BRAF和MEK抑制剂，从主要是黑色素瘤到具有BRAF促成的各种癌症。随后，这导致了BRAF/MEK抑制剂的多个食品和药物管理（FDA）批准，用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，肿瘤性甲状腺癌，结肠癌，组织细胞增多症，肿瘤性肿瘤，最后是Tumor-agnosticatic指示。在这里，这项全面的审查将涵盖BRAF和MEK抑制剂从黑色素瘤到肿瘤反应的适应症，新颖的药物，挑战，未来方向以及这些药物在个人医学中的重要性。
蛋白激酶抑制剂对癌症患者的心脏毒性
摘要：激酶抑制剂 (KI) 是一类日益壮大的药物，针对各种蛋白激酶，用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。它是一组异质性化合物，不仅广泛应用于不同类型的肿瘤，也广泛应用于对特定预测因素呈阳性的肿瘤。本综述总结了 KI 的常见心脏毒性作用，包括高血压、伴有心动过缓和 QTc 延长的心律失常以及可导致心力衰竭的心肌病，以及不太常见的作用，如液体潴留、缺血性心脏病和血栓栓塞事件风险增加。讨论了心脏监测和管理蛋白 KI 最常见心脏毒性作用的指南。还描述了受 KI 影响并可能导致心脏损伤的潜在信号通路。最后，指出需要进一步研究这些药物心血管毒性的分子机制。
针对蛋白激酶 C 治疗胶质母细胞瘤
1 加的斯大学医学院人体解剖学和胚胎学系，西班牙加的斯 11003； noelia.geribaldi@uca.es（NG-D.）; ricardo.pardillo@uca.es (RP-D.) 2 加的斯生物医学研究与创新研究所 (INiBICA)，11009 加的斯，西班牙； ihervas91@gmail.com（IH-C.）； ricardo.gomez@gm.uca.es (RG-O.)； samuel.dominguez@uca.es（SD-G.）; felix.ruiz@uca.es（法语）； ilirene27@gmail.com（II-L.）; livia@us.es（LC）; jlgilsalu@hotmail.com（JLG-S.）; pnunez@us.es (PN-A.) 3 加的斯大学医院 Puerta del Mar 研究部门，11009 加的斯，西班牙 4 加的斯大学医学院生理学领域，11003 加的斯，西班牙 5 加的斯大学医学院营养学领域，11003 加的斯，西班牙 6 塞维利亚大学药学院生理学系，41012 塞维利亚，西班牙 7 目前在阿利坎特卫生和生物医学研究所（ISABIAL）工作，03010 阿利坎特，西班牙 * 通讯地址：valor_lui@externos.gva.es (LMV); carmen.castro@uca.es (CC) † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
抗癌药物针对FDA在2020年批准的蛋白激酶
癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。 有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。 癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。 人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。 激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。 [1]。 激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。 因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。 许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。 此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。 在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。 avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。 它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。癌症是一大批疾病，由于人类细胞中许多不同基因的无法控制的作用，主要出现了。有可能导致癌症发展的基因融合，缺失，扩增，过表达和其他异常。癌症发育中的一组罪魁祸首是蛋白激酶，蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的大型酶。人类基因组包含500多个蛋白激酶基因。激酶调节各种细胞功能，例如增殖，细胞周期，凋亡，分化等。[1]。激酶活性的放松管制会导致这些过程的惊人变化，对于癌细胞的存活和传播可能很重要[2]。因此，许多激酶正在被研究为药物靶标，例如ABL [3] CDKS [4-6]，ERBB2（HER2）[7]，Aurks [8，9]，MAPKS [10]等。许多药物（即小分子抑制剂或单克隆抗体）已经获得了卫生与公共服务部联邦机构美国食品和药物管理局（FDA）的批准。此类其他许多药物都在临床试验或临床前开发中。在这篇评论中，我们将讨论FDA在2020年批准的药物。avapritinib（Blu-285）（品牌名称Ayvakit）（图1 A）于2020年1月9日获得FDA批准，用于治疗无法切除或转移性胃肠道基质肿瘤（GIST）。它用作对人PDGFRA受体激酶的抑制剂，该疾病中有D842V突变。该决定取决于Nav-Igator（NCT02508532）的结果，这是一项多中心，单臂，开放标签试验，招募了43例携带PDGFRA外显子18突变的患者，其中包括38例PDGFRA D842V突变患者[11]。selumetinib（AZD6244，Arry-142886）（品牌Koselugo）（图1 A）由FDA于2020年4月10日证明，用于治疗I型神经纤维瘤I型（NF1），这会导致沿着大脑的肿瘤的生长以及其他部分的肿瘤生长。它被用作对具有V600E突变的BRAF激酶的抑制剂。该决定取决于50名2-18岁儿童的临床试验（NCT01362803）的结果[12]。tucatinib（ONT-380，Arry-380）（品牌Tukysa）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗不可切除或转移性的HER2阳性乳腺癌。它被用作人ERBB2受体激酶的抑制剂。该决定是根据HER2CLIMB临床试验的结果（NCT02614794）做出的，这是一项关于Tucatinib与安慰剂的研究，并与Capecitabine和Trastuzumab结合使用，招募了612名患者[13]。pemigatinib（incb054828）（品牌pemazyre）（图1 A）于2020年4月17日批准了FDA，用于治疗高级/转移性或外科手术无法切除的胆管癌。它用作人FGFR2受体激酶的抑制剂。
有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）抑制剂...
文章信息摘要文章历史记录：收到：18/12/2024以修订格式收到：23/12/2024接受：29/12/2024在线可用：30/12/2024
蛋白激酶：其失调在致癌作用中的作用......
蛋白激酶属于磷酸转移酶超家族，通过磷酸化“激活”酶。生物体的激酶组是基因组中编码所有蛋白激酶的基因总集。激酶组中的某些突变与蛋白激酶失调有关，而蛋白激酶失调又会导致包括癌症在内的多种疾病和病症。在这篇综述中，我们通过对癌症相关表型进行分类并给出其蛋白激酶实例，简要讨论了蛋白激酶在各种生化过程中的作用。我们还讨论了各种技术，这些技术用于分析蛋白激酶的结构，并将它们与肿瘤发生中的作用联系起来。我们还讨论了蛋白激酶抑制剂和美国联邦药物管理局 (USFDA) 批准的药物，这些药物针对蛋白激酶，可以作为对抗蛋白激酶失调的药物，并减轻致癌原的影响。总体而言，本综述简要介绍了蛋白激酶的重要性、它们在失调致癌过程中的作用以及如何通过各种药物抑制它们以减轻其影响。