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已经开发出针对 AR 和 AR 信号传导的新疗法，用于治疗晚期前列腺癌，包括转移性 CRPC (mCRPC)。这些疗法包括新型抗雄激素药物阿比特龙和第二代纯 AR 拮抗剂（图 1）。8,9 阿比特龙 ( 1 ) 是一种 CYP17 抑制剂，可阻断睾酮和双氢睾酮的生物合成。第一代 AR 拮抗剂尼鲁米特 ( 2 ) 和氟他胺 ( 3 ) 对前列腺的选择性低于其他组织和器官。10 它们仅部分抑制 AR 活性，并已被比卡鲁胺 ( 4 ) 大量取代。11 最近，开发出了没有激动剂作用、效力和疗效有所提高、副作用减少的第二代 AR 拮抗剂。 12 在过去的十年中，三种第二代 AR 拮抗剂，即恩杂鲁胺 ( 5 )、阿帕鲁胺 ( 6 ) 和达罗鲁胺 ( 7 )，已被批准用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺和阿帕鲁胺具有相似的化学骨架。13 恩杂鲁胺是美国 FDA 批准的首个第二代纯 AR 拮抗剂，目前是 CRPC 的标准一线治疗药物。恩杂鲁胺一种不常见但严重的副作用是癫痫发作，这是由于其能够穿过血脑屏障 (BBB) 并与 GABA 门控氯离子通道结合而导致的。14 虽然阿帕鲁胺和恩杂鲁胺具有相似的 GABA 结合亲和力，但阿帕鲁胺的脑暴露量低于恩杂鲁胺，导致的癫痫发作发生率较低。 15 阿帕鲁胺的常见副作用是皮疹，这可能是由于氰基嘧啶部分与蛋白质中的半胱氨酸残基形成可逆共价键所致。16
针对雄激素的最新进展...
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