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Varkaris 及其同事最近在《Cancer Discovery》上发表的研究利用低温电子显微镜 (cryo-EM)、分子动力学 (MD) 模拟、X 射线数据和 DNA 编码文库 (DEL) 筛选和设计，通过 WT 和 H1047R PI3Kα 之间的构象差异，生成了一种针对 H1047R PI3Kα 的首创变构抑制剂 RLY-2608。2 经鉴定的抑制剂 RLY-2608 对 PI3Kα H1047R 的选择性是 WT 的 12 倍。有趣的是，它对螺旋结构域中的主要突变 E542K 和 E545K PI3Kα 表现出相似的全突变体选择性。此外，它通常对 PI3Ks 家族和其他激酶家族的异构体具有选择性。与有希望的生化选择性一致，RLY-2608 确实在携带 PIK3CA 突变的多种细胞系中诱导了对信号传导和增殖活性的强效抑制。RLY-2608 单独使用或与氟维司群和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 (CDK4/6) ribociclib 联合使用可在临床前模型中引起显著的肿瘤抑制和增强的疗效，这进一步支持了这一发现。虽然 RLY-2608 (100 mg/kg) 和 alpelisib (50 mg/kg) 之间的疗效相当，但 RLY-2608 治疗的小鼠的胰岛素和胰岛素 C 肽水平要低得多，这表明临床上观察到的 alpelisib 主要并发症有所改善。
突变选择性 PI3Kα 抑制剂终于问世 - 创新
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