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与常见特征和疾病相关的基因组基因座通常是非编码的，并且可能影响基因表达，有时与目标基因中罕见的功能丧失变体相吻合。但是，我们对基因剂量逐渐变化如何影响分子，细胞和生物性状的理解是有限的。为了解决这一差距，我们使用CRISPR激活和失活引起了四个基因的基因表达的逐渐变化。使用靶向的单细胞多模式测序检查了三个与血细胞性状（GFI1B，NFE2和MYB）相关的三个主反式调节剂（GFI1B，NFE2和MYB）剂量调节的下游转录后果。我们表明，在TSS周围铺平的指导是调节各种倍数变化范围内CIS基因表达的最有效方法，其染色质可及性和组蛋白标记的进一步影响在抑制和激活系统之间有所不同。我们的单细胞数据使我们能够精确地检测到数十个反式基因的细微基因表达变化，这表明这三个TF的剂量变化的许多反应是非线性的，包括非单调的行为，即使在限制了主调节器对副本数量或损失的折叠时，也是非单调的。我们发现剂量特性与基因约束有关，其中一些非线性反应富含疾病和GWAS基因。总体而言，我们的研究提供了一种直接且可扩展的方法，可以精确调节基因表达并在高分辨率下对其下游后果进行见解。
对转录因子剂量逐渐调制的非线性转录响应
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