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γ-谷氨酰转肽酶 (GGT，EC 2.3.2.2) 催化谷胱甘肽及其 S-结合物的水解和转肽作用，通过谷胱甘肽代谢参与多种生理和病理过程，是一个极具潜力的药物靶点。本文报道了一种基于膦酸酯的不可逆抑制剂 2-氨基-4-{[3-(羧甲基)苯氧基](甲酰基)磷酰基}丁酸 (GGsTop) 及其类似物作为人 GGT 的机制抑制剂的评估结果。GGsTop 是一种稳定的化合物，但其对人 GGT 酶的失活速度显著快于其他膦酸酯，并且重要的是，它不抑制谷氨酰胺酰胺转移酶。构效关系、与大肠杆菌GGT的X射线晶体学分析、序列比对和人GGT的定点诱变表明，GGsTop的末端羧酸盐与人GGT活性位点残基Lys562之间存在关键的静电相互作用，从而实现强效抑制。GGsTop在浓度高达1mM时对人成纤维细胞和肝星状细胞无细胞毒性。GGsTop是一种无毒、选择性强效不可逆的GGT抑制剂，可用于各种体内和体外生化研究。
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