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World File Search System肝癌
中性粒细胞作为肿瘤免疫的关键调节剂，限制了肝癌中免疫检查点阻滞
抽象目的：肝癌是与高死亡率和发病率相关的致命恶性肿瘤。不到20％的晚期肝癌患者对单一抗PD-1治疗做出反应。肝癌免疫微环境中嗜中性粒细胞的高异质性可能有助于抵抗免疫检查点阻滞（ICB）。然而，基本机制在很大程度上尚不清楚。方法：我们通过使用转座元素将Oncogenes myc和Kras G12D整合到有条件的TRP53 NULL/NULL小鼠（PTMK/TRP53 - / - ）中的肝细胞中的基因组中建立了原位肝癌模型。流式细胞仪和免疫组织化学用于评估肿瘤微环境中免疫细胞的变化。进行过体内共培养测定法，以测试与CD8 + T细胞对肿瘤相关的中性粒细胞（TAN）的抑制作用。通过抗体介导的耗竭来验证中性粒细胞，T细胞和NK细胞的作用。评估了中性粒细胞耗竭和ICB的组合的功效。结果：正性PTMK/TRP53 - / - 小鼠肝肿瘤表现出对抗LY6G治疗的中等反应，而不是PD-1封锁。中性粒细胞的耗竭增加了CD8 + T细胞的浸润，并减少了肿瘤微环境中耗尽的T细胞的数量。 此外，CD8 + T或NK细胞的耗竭消除了抗Ly6G治疗的抗肿瘤功效。 此外，抗LY6G与抗PD-L1的组合增强了细胞毒性CD8 + T细胞的浸润，此后导致肿瘤负担的减少明显更大。中性粒细胞的耗竭增加了CD8 + T细胞的浸润，并减少了肿瘤微环境中耗尽的T细胞的数量。此外，CD8 + T或NK细胞的耗竭消除了抗Ly6G治疗的抗肿瘤功效。此外，抗LY6G与抗PD-L1的组合增强了细胞毒性CD8 + T细胞的浸润，此后导致肿瘤负担的减少明显更大。结论：我们的数据表明，TAN可能有助于肝癌对ICB的抵抗力，并将TAN耗竭与T细胞免疫疗法结合起来协同提高抗肿瘤功效。关键词肝癌；中性粒细胞； PD-1，CD8 + T细胞；精疲力尽
虚拟筛选化合物，以鉴定针对肝癌中RACK1受体的潜在药物候选物
讨论肝癌已迅速成为全球重要的健康问题，每年夺去数百万的生命。这种疾病的越来越多的患病率对全球医疗保健系统造成了沉重的负担，这使得发现有效治疗是紧迫的问题。通过广泛的文献调查和研究，已经确定了与肝癌相关的特定上调基因，从而为治疗干预提供了潜在的分子靶标。寻求寻找有效治疗肝癌的治疗方法传统上是一个费力且耗时的过程。传统的药物设计方法涉及多年的实验和临床试验，通常需要很长时间才能开发新的药物。这个漫长的过程虽然彻底，但延迟了迫切需要的患者潜在的挽救生命治疗的可用性。近年来，基于计算机的方法的兴起彻底改变了药物发现和设计。这些在计算机技术中为研究人员提供了强大的工具，可以在实验室进行物理测试或制造之前预测和分析潜在的候选药物及其分子靶标之间的相互作用。这种计算转移大大减少了与传统药物开发相关的时间和成本。通过实际上模拟化合物与靶蛋白的结合，研究人员可以快速筛选数千种化合物，从而缩小最有希望的候选者以进行进一步研究。这种方法加速了整个药物开发管道，使研究人员能够专注于在打击肝癌等疾病中成功的可能性最高的化合物。传统的药物设计过程不仅需要识别有效的化合物，还需要进行大量的临床前和临床测试以确保安全性和有效性。
外泌体包裹mPEG-PLGA的研究...
靶向药物的出现给晚期肝癌患者带来了希望，但由于人体内环境复杂多样，靶向药物的整体反应率并不高，因此如何高效地将靶向药物递送至肿瘤部位是当前研究的一大挑战。本项目拟构建负载Sora的mPEG-PLGA纳米粒并将其与外泌体包裹用于肝细胞癌的靶向治疗。采用透析法制备mPEG-PLGA载药纳米粒，并通过TEM和DLS对其进行表征。将得到的纳米粒与肝癌细胞外泌体共孵育，在脉冲超声条件下得到外泌体包裹的载药纳米粒（Exo-Sora-NPs），并通过Western blot、透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）对其进行表征。 CCK-8实验检测Exo-Sora-NPs对肝癌细胞的毒性作用；用共聚焦显微镜检测肝癌细胞对纳米粒子的摄取效率；建立H22肝癌皮下移植瘤模型后，通过肝癌组织冰冻切片，用共聚焦显微镜观察纳米药物在肝癌组织中的蓄积和浸润深度；给药后测量小鼠肿瘤大小、体质量、病理及血清学分析。外泌体包裹的mPEG-PLGA聚合物载药粒子具有良好的靶向性和生物安全性，在一定程度上能够以较小的全身反应将药物靶向至肿瘤部位，并对肿瘤有高效的杀伤作用，外泌体包裹的纳米载药粒子作为药物载体具有很大的潜力。
MicroRNA 调节肝细胞癌的耐药相关机制
原发性肝癌[肝细胞癌（HCC）]是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，由于其发病率和死亡率高、生长迅速和侵袭性强而对健康造成严重威胁。HCC患者经常对目前的化疗药物产生耐药性，这在很大程度上归因于肿瘤组织的高度异质性。微小RNA（miRNA）是一组控制多种生理和病理过程的主要调节因子，在肿瘤发生中起着重要作用。最近的研究表明，miRNA在肝癌耐药性的发展中也起着不可忽视的作用。在这篇综述中，我们总结了关于肝癌耐药机制的最新研究数据，包括自噬、膜转运蛋白、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤微环境以及与细胞凋亡相关的基因和蛋白质。本文的数据将为开发治疗肝癌耐药性的新方法提供宝贵的信息。
定位和肿瘤靶向肽
核仁应激是指应激反应中细胞核仁向核质移位，[26] 人类肝癌细胞中核仁应激的发生与此类似。正如预期的那样，NPM1 在用 RS-OXA 处理的肝癌细胞中大量弥散在细胞核质中，而 NPM1 的表达在用 PBS 或 OXA 处理的肝癌细胞中以点状灶状出现（图 5b）。与此形成鲜明对比的是，在用 RS-OXA 或 OXA 处理的非癌性肝细胞的核质中未检测到明显的 NPM1 表达（图 5b），这表明 RS 促进了肝癌细胞和细胞核仁特异性地摄取 OXA 并导致核仁应激。相应地，在人肝癌细胞中，RS-OXA 引起的细胞凋亡率（膜联蛋白 V 和碘化丙啶 (PI) 双重染色 [40] 反映出这一点）和细胞毒性（图 5c 和 5d）明显高于 OXA。值得注意的是，RS-OXA 对人类非癌性肝细胞的影响远小于
肝细胞癌的耐药性 - IMR Press
原发性肝癌是全球范围内发病率逐年上升且死亡率较高的恶性肿瘤之一。目前，化疗是中晚期肝癌的重要综合治疗方法。尽管化疗初期能取得良好的治疗效果，但由于肝癌细胞表型和分子异质性高，导致其对常规化疗或靶向治疗产生耐药，甚至出现多药耐药（MDR），成为临床化疗的主要障碍之一。药物耐药在药物压力下表现出多种复杂的分子机制来拮抗治疗，包括药物外排转运体的过度表达、下游的适应性反应（如凋亡、自噬和内质网应激）、DNA损伤修复（DDR）功能障碍、表观遗传修饰、肿瘤微环境（TME）以及细胞外基质（ECM）。本文综述了近年来肝细胞癌（HCC）耐药性研究进展及干预策略，为克服肝癌的耐多药耐药性提供有前景的治疗策略。
肝癌类器官的药物蛋白质组学表征及其在精准肿瘤学中的应用
* 通讯作者。gaoqiang@fudan.edu.cn (QG); ydsun@ion.ac.cn (YS); zhouhu@simm.ac.cn (HZ)。† 这些作者对本文的贡献相同。作者贡献：概念化，QG、YS、HZ 和 SJ 方法论，SJ、LF、ZF、GW、DL、YS、ZY、YL、CS、YL、HL、GH 和 JL 形式分析，YS、SJ、LF、ZF、YW、DL、YS、PC、ZY 和 SC 调查，SJ、ZF、GW、DL、YL、CS、GS、YL、YS 和 HL 验证：SJ 和 YL 资源：YL、SZ 和 XZ 可视化，SJ、LF、ZF、YW 和 PC 资金获取：QG、YS、BZ、SJ、YW 和 ZD 项目管理：QG、YS、HZ、SZ、XW、SQ、XZ、GH、JL、JZ 和 XW 监督：QG、YS、HZ、GH、JL 和 JF 撰写 - 原始草稿： SJ、LF、ZF、YW、YS 和 QG。撰写 - 审阅和编辑：QG、YS、HZ、LD、PW、DG、BZ、HR 和 HC
在精密医学时代，外泌体microRNA在肝癌中的新兴作用；潜力和挑战
外泌体microRNA（miRNA）在针对肝细胞癌（HCC）的战斗中具有巨大的潜力，这是全球癌症相关死亡的第四个最常见原因。在这项研究中，我们探讨了这些小分子的各种应用，同时分析它们在肿瘤发育，转移和肿瘤微环境中的变化中的复杂作用。我们还讨论了外泌体miRNA与其他非编码RNA（例如圆形RNA）之间存在的复杂相互作用，并展示了这些相互作用如何协调推动HCC发展的重要生物化学途径。靶向外泌体miRNA进行治疗干预的可能性至关重要，甚至超出了其机械意义。我们还强调了它们作为尖端生物标志物的日益增长的潜力，可以通过实现早期识别，精确的预后和实时治疗反应监测来导致量身定制的治疗计划。这种彻底的分析表明，外泌体miRNA的复杂网络导致HCC进展。最后，还讨论了外泌体和先进的生物传感技术检测外泌体miRNA的策略。总的来说，这项全面的评论阐明了HCC中复杂的外泌体miRNA的网络，为未来的诊断，预后和最终进步提供了宝贵的见解，并最终为与这种致命疾病作斗争的患者提供了改善的结局。
蛋白质脂质体介导的靶向乙酰胆碱酯酶基因递送用于有效的肝癌治疗
组分别为（0.25±0.12）G和（517.14±112.63）mm 3（图9 B，C）。自由疼痛的肿瘤抑制作用为7.81％，肿瘤生长抑制效率低下。然而，TF-PL/ACHE的肿瘤重量抑制率为77.47％，而GL/ACHE组的肿瘤抑制率仅为48.21％，TF- PL/ACHE有效抑制了肝癌细胞的生长并减轻了肿瘤的体重。这些结果支持体内TF-PL/ACHE治疗的上抗肿瘤功效。如图9 d所示，HE染色结果表明，在TF-PL/ACHE组肿瘤组织中，GL/ACHE和TF-PL/ACHE组中的肿瘤显示出温和的染色和大面积空白，显示了较大的坏死面积，因此肿瘤组织坏死非常严重。对照组的肿瘤组织和自由疼痛组较暗，显示出可识别的组织。总的来说，TF-PL/ACHE可以有效抑制肿瘤的生长。总的来说，TF-PL/ACHE可以有效抑制肿瘤的生长。