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World File Search SystemOlaparib
药物诱导的癌细胞耐药性适应过程
a. 生成药物适应系的实验设计示意图。通过增加药物浓度（从 1 到 320 μM）对 Kuramochi 细胞系进行挑战。标明了具体剂量和治疗持续时间。从代表性显微镜图像（放大 5 倍，比例尺 = 50 μm）显示了细胞形态。b. 适应系的细胞活力显示了 9 天治疗期间对 olaparib 的反应。剂量范围与生成线所用的剂量范围相同。所有数据点均相对于载体处理的对照（针对每个相应的线）进行了标准化，并代表 3 个独立实验（每个实验 6 个技术重复）的平均值及其各自的标准误差线 (sem)。c. 适应细胞系平均转录组之间的 Spearman 相关性。d. 各个系上的 scRNA-seq 数据的 UMAP 表示。颜色和数字表示由 Louvain 聚类确定的亚群。e.根据适应系中 Spearman 等级相关系数对亚群进行聚类。标明了定义的五种主要转录状态。f. 适应系中五种状态下每个群体的细胞频率。图 1e 中显示的亚群聚类结果基于属于特定亚群的细胞分配到各自的状态。
胰脏癌治疗新境界
尽管精确医学取得了迅速的进展，但治疗胰腺癌几乎没有突破。实际上，我们获得了有关胰腺癌的遗传学和转录组学的更多信息，但是没有针对常见遗传改变的药物，包括KRAS，TP53，CDKN2A和SMAS4。在先前的研究中，在12-25％的患者中鉴定出了可能可行的改变。在知道您的肿瘤登记试验中，在接受靶向疗法的患者中观察到总体存活率明显更长。同源重组修复（HR）缺乏症（HRD）在少数胰腺癌患者中鉴定出来。种系BRCA1/2和种系PALB2被认为是核心人力资源基因，在未选择的胰腺癌病例中有5-6％被鉴定出来。在患有GBRCA1/2突变的患者中，通过基于铂的治疗记录了出色的反应。在2019年，PARPI的Olaparib被批准为GBRCA1/2突变晚期/转移性胰腺癌的患者，作为维持疗法。不匹配修复（MMR）缺陷（MMRD）是pembrolizumab的众所周知的肿瘤生物标志物，可以预测免疫检查点抑制剂。尽管有多项潜在靶疗法的临床试验失败，但仍在进行了几项临床试验。我们希望我们可以采用个性化治疗策略来治疗每个患者，以优化临床结果并改善未来患者的生活质量。
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•Wang，H.，Zhang，Y.，Miao，H.，Xu，T.，Nie，X。，＆Cheng，W。（2024）。circrad23b促进卵巢癌细胞系和类器官中的增殖和卡铂的耐药性。癌细胞国际，24（1）。https://doi.org/10.1186/s12935-024-03228-1•Miao，H.，Meng，H.，Zhang，Y.FSP1抑制作用通过非肉毒作术机制增强了BRCA卵巢癌患者的Olaparib敏感性。细胞死亡与分化，1-14。https://doi.org/10.1038/s41418-024-024-01263-z•Babl，N. Kreutz，M。和Schnell，A。（2023）。低密度脂蛋白平衡T细胞代谢，并增强了HCT116球体模型中对抗PD-1阻滞的反应。肿瘤学的前沿，13。https：//doi.org/10.3389/fonc.2023.1107484•Belén，A.，Sacconi，A.，A.，Tremante，E. Silvani，A.，Pollo，B.，Garufi，C.，Ramponi，S.，Simonetti，G.，Ciusani，E.（2023）。通过人神经胶质瘤中的TKS4/TKS5/EFHD2调制，诊断为循环miRNA签名作为细胞侵袭的编排。实验与临床癌症研究杂志，42（1）。https://doi.org/10.1186/s13046-023-02639-8
他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺治疗一线转移性去势抵抗性前列腺癌 (TALAPRO-2)：一项随机、安慰剂对照的 3 期试验
临床前研究表明 AR 信号通路与同源修复之间存在密切的联系。因此，AR 的抑制（例如 NHA 抑制）似乎会导致 DNA 双链修复中断，就像受影响的修复基因本身的致病性变化一样。基于这一假设，设计了三项 3 期研究：奥拉帕尼和醋酸阿比特龙/泼尼松 (AAP) 的 PROPEL 研究、他拉佐帕尼和恩杂鲁胺的 TALAPRO-2 研究以及尼拉帕尼和 AAP 的 MAGNITUDE 研究。与 PARP 抑制剂单一疗法的研究不同，无论是否存在 HRR 缺陷，都可以纳入上述研究。然而，在 MAGNITUDE 研究中，测试和分配研究队列是在随机分组之前进行的。然后，中期分析因联合治疗活性不足而导致单独考虑的 HRR 阴性患者的募集过早停止。
FLAMES 显示了 senaparib 的维持活性...
聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 是一种靶向疗法，它改变了复发性卵巢癌 (OC) 患者的治疗模式，特别是那些携带乳腺癌基因 (BRCA) 突变 (BRCA m) 的患者。由于 75% 的 OC 患者表现为晚期疾病，并且 85% 的 OC 患者最终会复发，因此实现缓解并延长无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 是一项尚未满足的迫切需求。监测、流行病学和最终结果 (SEER) 估计，2023 年美国将有 19,719 例新的 OC 病例和 13,270 例死亡 (1)。多项试验已经确定将 PARPi 作为 BRCA 种系和体细胞突变或同源重组缺陷 (HRD) 的 OC 患者的标准治疗。 2018 年，SOLO-1 使奥拉帕尼在美国获得批准，成为种系和体细胞 BRCA m 患者一线维持治疗的首个 PARPi（2）。随后的 III 期试验，包括 PRIMA、PAOLA-1、VELIA、ARIEL 和 ATHENA- MONO，评估了 BRCA m 以上患者使用一线 PARPi 并与贝伐单抗联合治疗的情况（3-6）。PRIMA 促使美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2020 年批准了尼拉帕尼，无论其
钌（II）polypyridyl络合物作为粮食供体：结构
摘要：从金属到配体电荷转移（MLCT）发射的氟吡啶基复合物（RPC）已开发为DNA探针，并正在研究为潜在的抗癌药物。在这里，我们报告了结合DNA的MLCT释放性RPC与Cy5.5标记的DNA进行FO fo rster共振能量转移（FRET），形成了Mega-Stokes Shift Fret Fret Pairs。Based on this discovery, we developed a simple and rapid FRET binding assay to examine DNA-binding interactions of RPCs with diverse photophysical properties, including non-“light switch” complexes [Ru(dppz) 2 (5,5 ′ dmb)] 2+ and [Ru(PIP) 2 (5,5 ′ dmb)] 2+ (dppz = dipyridophenazine, 5,5 ′ dmb = 5,5'-dim甲基-2,2'-二吡啶，PIP = 2-苯基 - 米达佐[4,5- f] [1,10] - 苯拥olththroline）。与双链体，G-四链体，三向连接和不匹配DNA的结合亲和力，并确定了衍生的FRET供体 - 受体接近，提供了有关潜在结合位点的信息。分子表明，令人鼓舞的抗癌特性，包括与PARP抑制剂Olaparib协同作用，机械研究表明，[RU（PIP）2（5,5'DMB）] 2+ ACTS以阻止DNA复制的进展。■简介
通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度
黑色素瘤是一种放射性癌症。黑色素瘤放射性可能是由于几个因素，例如色素沉着，抗氧化剂防御和高脱氧核糖核酸（DNA）修复功效。然而，辐照诱导RTK的细胞内易位，包括CMET，它调节对DNA损伤激活蛋白质的反应并促进DNA修复。相应地，我们假设共同靶向的DNA修复（PARP-1）和相关激活的RTK，尤其是C-MET，可能会使野生型B-RAF原始癌，丝氨酸/苏氨酸激酶（WTBRAF）梅拉瘤呈hird-type B-RAF原始型原型，其中RTK经常上升。首先，我们发现PARP-1在黑色素瘤细胞系中高度表达。Olaparib或其KO抑制PARP-1抑制了黑色素瘤细胞对放射疗法（RT）的敏感性。同样，克唑替尼或其KO放射敏感的特异性抑制作用使黑色素瘤细胞系抑制。从机械上讲，我们表明RT会导致C-MET核易位与PARP-1相互作用，从而促进其活性。这可以通过C-MET抑制来逆转。因此，与C-MET和PARP-1抑制相关的RT不仅会对肿瘤生长抑制作用产生协同作用，而且在治疗后所有动物的肿瘤再生控制中也产生了协同作用。因此，我们表明在WTBRAF黑色素瘤中，将PARP和C-MET抑制与RT结合起来似乎是一种有希望的治疗方法。
国家临床卓越研究所
治疗可能取决于基因突变，受体状态，疾病程度和先前的治疗方法。辅助治疗用于降低手术后癌症恢复的风险。关于是否接受辅助治疗的决定是基于对癌症风险的评估以及治疗的潜在益处和副作用。NICE指南101建议用于激素受体早期乳腺癌辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香酶抑制剂）。它还建议考虑为绝经前妇女和扩展内分泌治疗（内分泌疗法的总持续时间超过5年）的卵巢功能抑制。辅助化疗（一种含有紫杉烷和蒽环类药物的方案），辅助放射疗法和双膦酸酯疗法（对于绝经后妇女）也用于早期乳腺癌。良好的技术评估810建议在其营销授权下进行内分泌疗法的Abemaciclib，作为辅助治疗激素受体阳性，HER2阴性，淋巴结阳性的阳性早期乳腺癌的辅助治疗，其疾病患有高风险的成年人。良好的技术评估886建议在其营销授权中推荐Olaparib（单独或内分泌治疗），作为对HER2-负面高危早期乳腺癌的辅助治疗的一种选择，该乳腺癌已接受新辅助或辅助化学疗法治疗成人，该疗法或辅助化学疗法在成人患有Germline BRCA1或2个突变的成人中。
推进癌症治疗：针对 DNA 损伤反应的新前沿
基因组不稳定性是癌症的核心特征，通常源于 DNA 损伤反应 (DDR) 缺陷或复制压力增加。DDR 缺陷可导致重大的遗传改变，包括基因拷贝数变化、基因重排和突变，这些改变会随着时间的推移而积累，并推动癌细胞的克隆进化。然而，这些脆弱性也为利用 DDR 缺陷的靶向疗法提供了机会，有可能提高治疗效果和患者预后。奥拉帕尼等 PARP 抑制剂的开发显著改善了基于合成致死的 DDR 缺陷癌症（例如 BRCA1 或 BRCA2 突变）的治疗。这一成就促使人们进一步研究在 DDR 通路中确定其他治疗靶点。最近的进展包括开发针对其他关键 DDR 成分（如 DNA-PK、ATM、ATR、Chk1、Chk2 和 Wee1 激酶）的抑制剂。目前的研究重点是通过开发治疗反应的预测生物标记物、分析耐药机制（内在和获得性）以及探索将 DDR 靶向疗法与化疗、放疗和免疫疗法相结合的潜力来优化这些疗法。本文概述了基于 DDR 的靶向抗肿瘤疗法的最新进展及其对未来癌症治疗策略的影响。
前列腺癌中的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂
摘要 基因组不稳定性是癌症的标志之一。在癌症进展过程中，同源重组修复基因的遗传变异发生率增加，20% 的前列腺癌 (PCas) 存在 DNA 修复基因缺陷。几种体细胞和种系基因变异驱动前列腺癌肿瘤发生，其中最重要的是 BRCA2、BRCA1、ATM 和 CHEK2。有一组 BRCAness 肿瘤与经典 BRCA 突变肿瘤具有相同的表型和基因型特性。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPis) 在同源重组基因受损的癌细胞中表现出合成致死性，具有这些变异的患者是 PARPi 治疗的候选人。雄激素剥夺疗法是 PCa 治疗的主要手段。PARPis 通过与雄激素核复合物的分子机制相互作用来降低雄激素信号传导。 PROFOUND III 期试验比较了奥拉帕尼和恩杂鲁胺/阿比特龙疗法，结果显示，在携带 BRCA1、BRCA2 或 ATM 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者中，放射学无进展生存期 (rPFS) 和总生存期 (OS) 均有所增加。PARPis 的临床疗效已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌以及最近在前列腺癌亚组中得到证实。越来越多的证据表明，分子肿瘤委员会是前列腺癌肿瘤治疗方法的未来。在这篇综述中，我们总结了有关 PARPis 在前列腺癌中的分子机制以及临床前和临床数据。