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基因编辑治疗高胆固醇血症
摘要 综述目的 在此，我们总结了临床前研究的主要发现，这些研究测试了编辑肝脏基因可以降低血浆低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇水平，从而降低动脉粥样硬化心血管疾病风险的概念。 最新发现 选择性递送成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 介导的针对前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 类型 9 (PCSK9) 的基因编辑工具到肝细胞，即通过封装到 N-乙酰半乳糖胺偶联的脂质纳米颗粒中，能够诱导小鼠和非人灵长类动物血浆 PCSK9 水平稳定降低约 90% 并同时降低 LDL 胆固醇水平 60%。小鼠研究表明，这项最先进的技术可以扩展到包括与血脂异常相关的其他靶点，例如血管生成素样 3 和几种载脂蛋白。摘要 使用基因编辑器有望在人类环境中降低血浆 LDL 胆固醇水平。然而，在这种方法取得临床成功之前，必须保证基因编辑的安全性。
治疗高脂血症的疗法
摘要：高脂血症是代谢紊乱性疾病之一，是常见的公共卫生问题，其特征是胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白水平升高，是2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等多种疾病的危险因素。目前，治疗高脂血症的主要药物是他汀类药物和抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的单克隆抗体药物。他汀类药物长期使用的主要限制是副作用难以耐受。Evolocumab和Alirocumab是两种抗PCSK9的单克隆抗体，可有效降低他汀不耐受患者和家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），且副作用较少。然而，由于单克隆抗体的半衰期短、成本高，可能导致患者不依从用药，给患者带来巨大的经济负担。鉴于RNA在基因调控中起着关键作用，基于RNA的疗法已成为设计新型抗高脂血症药物的有力蓝图。本文，我们总结了基于RNA的治疗策略以及目前RNA药物在高脂血症治疗中的临床试验。
降低脂质疗法的靶向策略
摘要：血脂异常的特征是脂质降低，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平降低。降脂剂代表了预防或减少动脉粥样硬化，冠心病和代谢综合征进展的有效工具。汀类药物，ezetimibe和最近的前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂是临床降低脂质降低疗法中最有效和使用的药物。这些药物主要旨在通过不同的作用机理降低胆固醇水平。汀类药物，第一线疗法的药物（称为3-羟基-3-甲基戊二酰-COA（HMG-COA）还原酶抑制剂 - 抑制肝胆固醇合成。ezetimibe作为二线治疗可以通过抑制胆固醇吸收来降低胆固醇。最后，PCSK9抑制剂充当LDL排泄的诱导剂。尽管具有降低脂质的有益特性，但许多患者遭受了严重的副作用，给药途径或不令人满意的理化特征。对降低剂量的临床需求，生物利用度的提高以及药物动力学和药代动力学的培训导致了一种新的靶向疗法的发展，该疗法包括纳米颗粒载体，乳液或疫苗接种，通常与另一种更智能的给药形式相关。有针对性的治疗旨在单独或相互组合使用降低脂质的特性发挥更有效的药物来增强其利益作用。本综述描述了最有效的降脂药物，它们的有利和不良反应以及有针对性的治疗和替代治疗，以帮助减少或预防动脉粥样硬化过程和心血管事件。
FH（家族性高胆固醇血症）遗传学申请表
使用遗传物质（DNA、RNA 或两者）评估以下可能性：我/我的孩子（删除不适用的部分）可能遗传了家族性高胆固醇血症 (FH) 这一疾病的遗传易感性。这包括检测基因 LDLR、APOB 和 PCSK9 中已证实的致病突变，以及 LDL 胆固醇遗传风险评分 (GRS)，此类变异与 FH 样临床表型和/或多基因高胆固醇血症的可能性增加有关。
开发管道PDF 1142KB
volrustomig + lenvatinib PD-1/CTLA-4 bispecific mAb + VEGF advanced renal cell carcinoma CVRM AZD0186 GLP1R agonism type-2 diabetes AZD0780 PCSK9 dyslipidaemia AZD2373 podocyte health nephropathy AZD2693 NASH resolution非酒精性脂肪性肝炎AZD3366 CD39L3心血管疾病AZD3427松弛素模仿心血管疾病AZD5462 RXFP1激动剂心血管心血管疾病AZD6234肽肥胖与相关的合并症AZD7503ASOCOROTITITION AZD7503 AZD7503 ASO HASOHOHOTITIT AZD4604吸入的JAK1抑制剂AZD5055豪猪抑制剂特发性肺纤维化AZD6793 IRAK4 IRAK4抑制剂炎症性疾病
研究日
O-1主动脉函数的措施独立预测女性患有胸动脉动脉瘤的女性不良事件rebecca crosier，医学博士，心脏病学居民，UOHI主管：Thais coutinho，MD O-2 O-2北欧步行，高强度的疾病训练，并在疾病中进行了疾病的疾病，并在疾病中进行了疾病，并在高度训练中训练了强度的训练。 Marçal，博士候选人，UOHI主管：Jennifer Reed，PhD O-3普通药物 - 罕见疾病 - 二甲双胍可以改善PAI-1缺乏小鼠的心脏功能吗？Serena pulente，PhD候选人，UOHI主管：PCSK9的Erin Mulvihill，PCSK9的PhD O-4 Furin蛋白水解改善了其与氧化的LDL和细胞表面受体CD36和LOX1的相互作用。ikhuosho asikhia，博士候选人，UOHI主管：托马斯·拉格斯（Thomas Lagace），博士O-5 Wnt5a在Rat Hearts＆Human IPSC衍生的心肌细胞中具有心律失常持续且永久性心房颤动Tasuku Terada，博士，博士后研究员，UOHI主管的患者对心肺适应性的持续强度持续训练：Jennifer Reed，PhD
脂质管理
AAA，腹主动脉瘤； ACR，白蛋白肌酐比率； ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CABG，冠状动脉旁路移植物； CKD，慢性肾脏疾病； DM，糖尿病； EGFR，估计的肾小球过滤率； FH，家族性高胆固醇血症； HIV，人类免疫缺陷病毒； IHD，缺血性心脏病； LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇； Mi，心肌梗塞；垫，周围动脉疾病； PCI，经皮冠状动脉干预； PCSK9，普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN类型9; SG-FRS，新加坡改装的Framingham风险评分； SLE，全身性红斑狼疮； TIA，短暂缺血性攻击AAA，腹主动脉瘤； ACR，白蛋白肌酐比率； ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病； CABG，冠状动脉旁路移植物； CKD，慢性肾脏疾病； DM，糖尿病； EGFR，估计的肾小球过滤率； FH，家族性高胆固醇血症； HIV，人类免疫缺陷病毒； IHD，缺血性心脏病； LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇； Mi，心肌梗塞；垫，周围动脉疾病； PCI，经皮冠状动脉干预； PCSK9，普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN类型9; SG-FRS，新加坡改装的Framingham风险评分； SLE，全身性红斑狼疮； TIA，短暂缺血性攻击
家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的单基因疾病之一，影响了全球250人中的1个。该疾病是由负责脂质代谢中关键途径的突变引起的，例如低密度脂蛋白受体（LDL-R），载脂蛋白B（APOB）或原蛋白蛋白转化蛋白转化酶枯草蛋白/KEKXEN/KEKXIN/KEXKIN型9（PCSK9），导致低密度Lipoprotolote蛋白（1）持续高度高。如果未经治疗，FH会大大增加患动脉粥样硬化心血管疾病的风险，这种疾病通常在成年初甚至童年时表现出来。尽管在理解其病理生理学和治疗方案方面取得了重大进展，但研究估计，在全球诊断出不到10％的FH病例，而在被诊断的患者中，许多病例仍未治疗[2]。
基于 CRISPR 的基因编辑增强 LDLR 表达...
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常见的常染色体显性遗传病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 终生升高，导致早发性动脉粥样硬化和冠状动脉事件。约 85% 至 90% 经基因确诊的 FH 是由 LDLR 基因致病突变引起的，该基因的单倍体不足会导致 LDL-C 摄取降低 1,2 。目前可以使用他汀类药物和依折麦布等终生降脂药物，但有些患者往往无法耐受这些药物，无法达到理想的 LDL-C 水平 3 。一种较新的治疗方法是基于皮下注射单克隆抗体，这种抗体可以暂时抑制前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)，PCSK9 是一种促进 LDLR 溶酶体降解的蛋白质 4,5 。但这种方法作为单一疗法往往是不够的，因此需要与他汀类药物联合使用 6 。在这里，我们提出了一种新颖、直接且持久的治疗策略，通过基于 CRISPR 的基因编辑截断 LDLR 3' UTR 的一部分（其中包含负向调节 LDLR 表达的位点），以上调 LDLR 表达。在 HepG2 细胞系、FH 患者来源的淋巴母细胞系 (LCL) 和小鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中测试了编辑策略。通过 ddPCR 确认 3'UTR 的切除，并通过 qRT-PCR 量化 LDLR mRNA 水平。分别通过 Western Blot 和流式细胞术使用特异性抗体测定总 LDLR 水平和表面 LDLR 水平。最后，通过流式细胞术测量荧光标记的 LDL-C 的细胞摄入量来评估 3'UTR 切除对胆固醇摄取的影响。 HepG2 细胞中的切除效率约为 50%。与未经处理的细胞相比，切除的细胞显示 LDLR mRNA 水平上调 2 倍，表面 LDLR 增加 6 倍。3'UTR 切除导致 LDL-C 摄取增加 3 倍。患者来源的 LCL 显示出类似的结果，LDL-C 摄取增加 4 倍。此外，比较分析表明，我们的策略在增加 LDL-C 摄取方面优于 PCSK9 敲除 (KO) 和他汀类药物。这些发现支持我们基于 CRISPR 的基因编辑策略，即截断负责快速 LDLR mRNA 周转的区域以增强其表达并促进 LDL-C 摄取。这种独特的方法可能对多种高胆固醇血症相关疾病有用。
评论 降低 LDL 胆固醇的创新药物
ACL：三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶； ANGPTL3：血管生成素样蛋白 3； Apo：载脂蛋白； CETP：胆固醇酯转运蛋白； CoA：辅酶 A； HDL：高密度脂蛋白； HMGCR：羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶； IDL：中密度脂蛋白； LDL：低密度脂蛋白； LPL：脂蛋白脂肪酶； mRNA：信使RNA； MTP：微粒体甘油三酯转运蛋白； PCSK9：前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型； R：受体； VLDL：极低密度脂蛋白。