XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPROTACS
PROTAC 接头设计的当前策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是异双功能分子，由两个配体组成；一个与 E3 泛素连接酶结合的“锚”和一个与目标蛋白结合的“弹头”，两者通过化学接头连接。PROTAC 靶向降解蛋白质已成为一种新的敲除一系列蛋白质的方式，首批药物目前已进入临床评估阶段。越来越明显的是，接头的长度和组成对 PROTAC 的物理化学性质和生物活性起着关键作用。虽然接头设计在历史上受到的关注有限，但 PROTAC 领域正在迅速发展，目前正在经历从易于合成的烷基和聚乙二醇到更复杂的功能接头的重要转变。这有望解锁大量具有增强生物活性的新型 PROTAC 药物，用于治疗干预。在这里，作者及时概述了已发表文献中的各种接头类别，以及它们的基本设计原则和对相关 PROTAC 的性质和生物活性的总体影响。最后，作者对 PROTAC 组装的当前策略进行了批判性分析。作者强调了与接头设计和选择相关的传统“反复试验”方法的重要局限性，并提出了未来的潜在途径，以进一步指导合理的接头设计并加速优化 PROTAC 的识别。特别是，作者认为计算和结构方法的进步将在更好地理解 PROTAC 三元复合物的结构和动力学方面发挥重要作用，并且对于解决与 PROTAC 设计相关的当前知识空白至关重要。
诱导快速融合蛋白的降解
自我标记的蛋白质标签是使用合适的化学探针可视化，操纵和分离的工程融合蛋白的有效手段。鉴于适用于合适的基于基于基准的探针的探针，该快照标签可与苄基因氨酸和氯吡啶衍生物共价结合到苄基鸟嘌呤和氯吡啶衍生物。在这里，我们扩展了snap标签对靶向蛋白质降解的适用性。我们开发了一组靶向嵌合体（SNAP-PROTACS）的SNAP蛋白水解，它们募集了VHL或CRBN-泛素E3连接酶以诱导快速融合蛋白的降解。内源性标记可以使用SNAP-PROTACS可视化和选择性耗竭轻链融合蛋白。将Protac添加到SNAP-TAG试剂工具箱中促进了通过单个基因标记事件对蛋白质功能的全面分析。
博士项目建议书
E3 连接酶是一类异质性蛋白质，其生物学复杂且了解甚少，组织表达和活性也各不相同。它们被归类为 HECT（与 E6 相关蛋白 C 端同源）、RING（真正有趣的新基因）或 U-box 蛋白。这三类蛋白在泛素转移机制和蛋白质复合物组成方面有所不同 (8)。由于化学物质的可用性较差，TPD 招募新型 E3 也受到限制。尽管如此，最近的研究表明，几种新型 E3 与 PROTAC 和 MGD 具有活性，包括 DCAF15、DCAF16、KEAP1、RNF4、HERC4 (6,7)，而且该领域正在迅速扩大。E3 连接酶的异常表达和活性通常是癌细胞的特征 (3,5,4)，可用于治疗以产生癌症或组织选择性降解剂。
中枢神经系统疾病中的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域，各种 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）正在临床试验中，而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上，许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点（例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体）提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景，特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战，包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
前列腺癌疗法的未来观点
直接影响转录因子的活性；非编码位点，转录因子和异常分布的变化也可能间接影响转录因子的活性。然而，针对化学治疗策略的目标受到了极大的限制，甚至从历史上看，转录因素也被视为“不难的目标”。与激酶蛋白不同，激酶通常具有易于预测和识别的细胞内活性位点。转录因子通常通过蛋白-DNA或蛋白质 - 蛋白质相互作用起作用。对于蛋白质 - DNA相互作用，DNA结合界面提供了高度正电荷和凸结构，这不利于靶标。对于蛋白质 - 蛋白质相互作用，结合界面的表面通常是平坦的，并且没有袖珍结构（例如激酶活性位点）也使这种药物发育成为了巨大的挑战（4,5）。尽管存在这些挑战，但几代科学家已经开发了几种方法来靶向转录因素，包括RNA干扰（RNAI），针对翻译后修饰和使用Protacs降解转录因子的靶向，以及靶向内在无序的转录因子区域以及靶向自动抑制转录状态的转录状态（6-10）。这些新靶向药物的开发将大大推动对未来肿瘤的治疗，并为患者提供希望。
药物化学中的亚砜亚胺
摘要：药物化学工具箱的扩展符合药物设计师的切身利益，他们面临着为不断增加的生物靶点空间寻找分子解决方案的任务。然而，即使在药物发现界，创新的传播也可能是一个漫长的过程，因为药物发现界面临着及时为患者制定有效解决方案的巨大压力。沿着这个思路，亚砜亚胺基团的使用在药物化学中达到临界点花了近 70 年的时间。尽管近年来人们对这种多功能功能组的兴趣呈指数级增长，但仍有足够的空间进行进一步的创新应用。这篇小综述重点介绍了药物设计师在药物化学中使用亚砜亚胺基团的新兴趋势和机会，例如在复杂分子的构建、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、抗体-药物偶联物 (ADC) 和用于共价抑制的新型弹头中。
回顾不仅仅是毒素——设计下一代抗体药物偶联物的当前前景
抗体药物偶联物 (ADC) 正迅速成为靶向治疗的基石，尤其是用于治疗癌症。目前，FDA 已批准 12 种 ADC，其中 8 种是在过去五年内批准的，还有许多候选药物处于临床试验阶段。ADC 的良好临床前景不仅促进了新型偶联技术的开发，还促进了抗体形式、连接子和有效载荷的开发。虽然目前批准的大多数 ADC 依赖于细胞毒性小分子弹头，但新型有效载荷和非经典抗体形式所带来的替代作用模式正在引起人们的关注。在这篇综述中，我们总结了 ADC 技术的现状，并全面研究了替代有效载荷，例如毒性蛋白、细胞因子、PROTAC 和寡核苷酸，并强调了多特异性抗体形式作为下一代治疗性抗体偶联物的潜力。
EPSRC博士培训中心
项目概述前列腺癌占全球每年375,000人死亡。使用激素治疗靶向雄激素受体（AR）是晚期前列腺癌的主要治疗方法。不幸的是，并非所有患者都表现出持久的反应；由于许多人对放疗或获得克服AR阻塞的机制具有抵抗力。因此，迫切需要为转移性疾病提供更有效和耐用的治疗方法。在晚期前列腺癌中，DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）表达升高，并与转移扩散相关。该项目有两个主要目标：1）开发DNA-PKCS Protac，以破坏前列腺癌中DNA-PKC的稳定； 2）在一系列前列腺癌细胞系中，在一系列体外测定中抑制DNA-PKC的明确水平，并提供了评估DNA-PK降解作为晚期前列腺癌的潜在治疗方法的方法。
基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。
靶向蛋白质降解以克服癌症治疗中的耐药性：PROTAC 和 N-Degron 通路
摘要：对癌症生长和增殖的分子机制的理解不断深入，推动了以癌症驱动分子为靶点的药物的飞速发展。大多数靶分子是蛋白质，例如激酶和激酶相关受体，它们具有细胞信号级联所需的酶活性。这些靶分子的小分子抑制剂大大提高了治疗效果，降低了癌症治疗中的全身毒性。然而，长期大剂量使用小分子抑制剂治疗癌症也带来了其他障碍，例如对抑制剂的耐药性。在克服癌症耐药性的最新方法中，靶向蛋白质降解 (TPD) 如蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术采用了一种独特的作用机制，即通过细胞蛋白水解系统（例如泛素-蛋白酶体系统或自噬）破坏靶蛋白。在这里，我们回顾了目前开发的 PROTAC 作为癌症治疗的代表性 TPD 分子和 N-降解途径的 N-降解作为潜在的 TPD 配体。