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World File Search SystemPROTACS
2023; 19（11）：3360-3382。 doi：10.7150/ijbs.83026回顾新兴的药物治疗策略，以克服癌症中不良蛋白质
癌症治疗中的靶向疗法可以通过改变特定生物分子的组织暴露来提高体内功效并降低不良反应。然而，由于以下因素，包括（1）基于蛋白质蛋白质相互作用（PPIS）的功能，（（3）蛋白质家族中高度特定的活性位点，（4）蛋白质家族中的高度保守的活性位点，以及（4）蛋白质家族的可变性，（4）Tertriary Docking结构的可变性。本综述仔细引入了不良目标蛋白（例如KRAS，TP53，C-MYC，PTP）的当前状态。一些新颖的技术和药物设计策略已适用于克服这些不良蛋白质，最经典，最著名的技术是靶向嵌合体（Protacs）的蛋白水解。在这篇综述中，描述了新的药物开发策略，包括靶向蛋白质降解，靶向PPI，靶向固有无序区域以及靶向蛋白-DNA结合的靶向，我们还讨论了这些策略克服不合格目标的潜力。此外，像alpha折叠的智能辅助技术有助于我们预测蛋白质结构，这对药物开发有益。发现新靶标和针对目标的药物的开发，尤其是那些不难的目标，仍然是一个巨大的挑战。新的药物开发策略，不会破坏蛋白质 - 蛋白质相互作用的更好的提取过程以及更精确的人工智能技术可能会在克服这些不良目标的目标方面提供重大帮助。
基于核酸的靶向降解新进展...
基于核酸的TPD具有以下优势：首先，扩大了细胞内靶蛋白的范围。以核酸基序为弹头的PROTAC已成功用于降解缺乏活性配体结合位点的蛋白质，包括RNA结合蛋白（RBP）、转录因子（TF）和G-四链体（G4）结合蛋白。其次，可用于开发膜蛋白靶向降解的平台（例如双特异性适体嵌合体），核酸适体还可作为靶向递送工具，实现肿瘤特异性靶向降解。第三，核酸基序可作为靶向降解的底物用于治疗RNA疾病。一种新兴的RNA降解技术——核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）表明PROTAC的嵌合降解原理已扩展到RNA领域。本综述介绍了近年来新兴的基于核酸的TPD策略以及针对核酸（RNA）靶标的靶向降解新策略[3]。
特刊 - EEG信号处理：新方法
摘要：尽管生物制剂量的应用数量增加，但共价抑制剂的发展仍然是药物发现中增长的领域。The successful approval of some covalent protein kinase inhibitors, such as ibrutinib (BTK covalent inhibitor) and dacomitinib (EGFR covalent inhibitor), and the very recent discovery of covalent inhibitors for viral proteases, such as boceprevir, narlaprevir, and nirmatrelvir, represent a new milestone in共价药物开发。通常，靶向蛋白质的共价键可以在目标选择性，耐药性和给药浓度方面提供不同优势。共价抑制剂的最重要因素是电力（弹头），它决定了选择性，反应性和蛋白质结合的类型（即可逆或不可逆），可以通过合理设计进行修改/优化。此外，共价抑制剂在蛋白水解中越来越普遍，靶向嵌合体（Protac）用于降解蛋白质，包括当前被认为是“不可能”的蛋白质。本综述的目的是强调共价抑制剂开发的现状，包括简短的历史概述以及Protac Technologies的应用以及SARS-COV-2病毒的某些示例。
博士后培训研究员：化学，靶向蛋白质降解候选信息
背景我们正在寻找一位才华横溢的化学家加入我们的蛋白质降解中心（CPD），该中心由慈善捐赠资助。我们的使命是进步和部署靶向蛋白质降解（TPD）研究癌症生物学并发展突破性癌症治疗方法。CPD程序跨越了三个主要研究主题：靶向嵌合体（Protac），分子胶水降解器（MGD）和启用新型E3 E3泛素连接酶。高度协作中心与癌症药物发现中心（CCDD）有关，旨在利用ICR和我们的医院合作伙伴皇家马斯登（Royal Marsden）的广泛专业知识和能力，以开发从初始概念到诊所的蛋白质降解者，包括ICR内外。这是一个高度协作的多学科团队中的化学生物学地位。候选人将用于房屋生物学和药代动力学数据以及结构信息来设计新分子，并开发和执行合成路线以将其制成实验室。候选人将发展他们在有机化学方面的现有技能，并学习或增强其在应用药物化学和化学生物学方面的知识和经验。候选人还将接受培训以使用生化和基于细胞的测定方法测试项目化合物。
DigitalCommons@TMC——德克萨斯医疗中心
摘要：靶蛋白降解 (TPD) 已成为药物发现领域的一种革命性方法，它利用细胞固有机制选择性地降解与疾病相关的蛋白质。纳米荧光素酶 (nLuc) 融合蛋白和 NanoBiT 技术提供了两个强大而灵敏的筛选平台，可监测 TPD 分子引起的蛋白质丰度的细微变化。尽管有这些优势，但人们还是担心由于标记系统上存在赖氨酸残基，可能会引入降解伪影，这促使人们开发替代工具。在本研究中，我们引入了 HiBiT-RR 和 nLuc K0（缺乏赖氨酸残基的变体），以减轻此类伪影。我们的研究结果表明，HiBiT-RR 与原始 HiBiT 保持了相似的灵敏度和结合亲和力。此外，nLuc WT 和 nLuc K0 构建体之间的比较揭示了某些 TPD 分子诱导的降解模式的变化，强调了选择合适的标记系统以确保研究蛋白质降解过程的实验结果可靠性的重要性。关键词：HiBiT、纳米荧光素酶、标记系统、靶向蛋白质降解 (TPD)、蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、高通量筛选
p53 在乳腺癌进展中的作用
转录因子 p53 是多种细胞过程的重要调节因子。在存在基因毒性应激的情况下，p53 被激活以促进 DNA 修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中，p53 的肿瘤抑制活性经常因其负调节因子 MDM2 的过度表达或突变而失活，30-35% 的乳腺癌病例都存在突变。值得注意的是，乳腺癌中 p53 突变的频率高度依赖于亚型，大多数激素受体阳性或管腔亚型保留野生型 p53 状态，而激素受体阴性患者主要携带 p53 突变，具有获得功能致癌活性，导致预后较差。因此，针对不同乳腺癌亚型中的野生型和突变型 p53 的双管齐下策略可能具有临床意义。近年来，基于 p53 的疗法发展迅速，包括独特的小分子化学抑制剂、钉合肽、PROTAC，以及使用载体和工程抗体的几种基于基因的方法。在这篇综述中，我们重点介绍了处于临床前和临床开发阶段的治疗策略，以克服野生型和突变型 p53 乳腺肿瘤中的 p53 失活，并讨论了它们在临床前和临床环境中的功效和局限性。
前列腺癌治疗的未来前景
直接影响转录因子的活性；非编码位点的改变、转录因子的分布异常也可能间接影响转录因子的活性。但靶向化疗策略受到了很大的限制，甚至在历史上，转录因子一直被视为“不可成药的靶点”。与激酶蛋白不同，激酶往往具有更容易预测和识别的细胞内活性位点。转录因子通常通过蛋白质-DNA或蛋白质-蛋白质相互作用发挥作用。对于蛋白质-DNA相互作用，DNA结合界面带强正电荷且结构凸起，不利于靶向。对于蛋白质-蛋白质相互作用，结合界面表面通常是平的，缺乏激酶活性位点这样的口袋结构也使这种药物研发面临极大的挑战（4,5）。尽管存在这些挑战，几代科学家已经开发出多种靶向转录因子的方法，包括RNA干扰（RNAi）、用PROTAC靶向翻译后修饰和降解的转录因子、靶向转录因子内在无序区域和靶向转录因子的自抑制状态（6-10）。这些新型靶向药物的开发将极大地推进未来肿瘤的治疗，为患者带来希望。
针对后期的新型治疗方法...
摘要：肺癌是全球最常见的癌症之一。它包括两种不同的亚型：非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC)。尽管有免疫疗法等新型治疗选择，但只有 20% 的肺癌患者在五年后存活下来。这种低存活率是由于获得性耐药性和当前使用的疗法引起的严重脱靶效应。迫切需要识别和开发新的靶向治疗方法，以提高肺癌患者的护理标准。在这里，我们描述了新型药物输送方法的最新发展，例如腺病毒、脂质纳米颗粒和 PROTAC，这些方法已在临床试验和基础研究的实验中进行了测试。这些不同的选择表明，现在可以直接靶向肺癌中的蛋白激酶、磷酸酶、泛素连接酶或蛋白质修饰来阻止疾病进展。此外，最近使用脂质纳米颗粒的 RNA 疫苗的接受度进一步揭示了可以与化学/免疫疗法相结合以改善当前肺癌疗法的治疗选择。本综述旨在比较制药研究领域的最新进展，以开发针对肺癌肿瘤发生中涉及的翻译后修饰或蛋白质修饰物的技术。
SHIONOGI 愿望清单
LAP (长效肠外制剂) 药物发现 核酸类似物药物发现 口服长效药物 药物发现的共价结合物 可加速构效关系研究的 AI 技术 发现用于 CNS 区域 MOA 评估的新型 PET 探针 高通量计算机筛选技术 简单 RNA 和 RNA 与低分子量化合物复合物的分析 针对 RNA 靶标的小分子化合物的虚拟筛选 PROTAC，分子胶 获取不可成药靶标的低分子量结合物 通过 PPI (蛋白质-蛋白质相互作用) 抑制剂发现新型药物靶标 中型化合物的细胞内药物递送技术 肽与靶标蛋白对接 通过计算机技术进行蛋白质设计 新型抗体药物平台：多克隆抗体生产技术 通过计算机/AI 识别药物靶标的技术 基于多药理学 为候选药物化合物设计放大合成路线的AI技术 自动化化学合成 散发性阿尔茨海默病的非临床模型 可高精度预测临床肝损伤风险的非临床评估 眼毒性体外评价系统 耳毒性体内/体外评价系统 系统毒理学 器官毒性诊断成像技术 临床生化测量中的AI毒性预测系统
Protac分子介导的SPCAS9蛋白质降解精确的基因组编辑Shengnan Sun 1,3，Renhong Sun 2,3，Minkang Tan 1，Maarten Kip 1，X
1。Araldi，R.P。等人，定期散布的短篇小说重复序列（CRISPR/CAS）工具的医疗应用：全面的概述。基因，2020年。745：p。 144636。2。Frangoul，H.，T.W。 ho和S. corbacioglu，CRISPR-Cas9基因编辑，用于镰状细胞疾病和β-杂质贫血。 回复。 n Engl J Med，2021。 384（23）：p。 E91。 3。 groenen，P.M.A。等人，DNA多态性的性质，在分枝杆菌 - 链球菌的直接重复簇中 - 通过一种新型分型方法施用应变分化的应用。 分子微生物学，1993。 10（5）：p。 1057-1065。 4。 Ishino，Y。等，IAP基因的核苷酸 - 序列，负责大肠杆菌中碱性磷酸酶同工酶的转化，以及基因产物的鉴定。 细菌学杂志，1987年。 169（12）：p。 5429-5433。 5。 Chen，J.S。 和J.A. doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。 自然评论化学，2017年。 1（10）。 6。 Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Frangoul，H.，T.W。ho和S. corbacioglu，CRISPR-Cas9基因编辑，用于镰状细胞疾病和β-杂质贫血。回复。n Engl J Med，2021。384（23）：p。 E91。3。groenen，P.M.A。等人，DNA多态性的性质，在分枝杆菌 - 链球菌的直接重复簇中 - 通过一种新型分型方法施用应变分化的应用。分子微生物学，1993。10（5）：p。 1057-1065。4。Ishino，Y。等，IAP基因的核苷酸 - 序列，负责大肠杆菌中碱性磷酸酶同工酶的转化，以及基因产物的鉴定。细菌学杂志，1987年。169（12）：p。 5429-5433。5。Chen，J.S。 和J.A. doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。 自然评论化学，2017年。 1（10）。 6。 Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Chen，J.S。和J.A.doudna，Cas9及其CRISPR同事的化学。自然评论化学，2017年。1（10）。6。Doudna，J.A。 和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。 科学，2014年。 346（6213）：p。 1077-+。 7。 Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。 科学报告，2019年。 9。 8。 tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。 自然生物技术，2015年。 9。Doudna，J.A。和E. Charpentier，带有CRISPR-CAS9的基因组工程的新领域。科学，2014年。346（6213）：p。 1077-+。7。Whinn，K.S。等人，Nuclease Dead Cas9是用于DNA复制的可编程障碍。科学报告，2019年。9。8。tsai，S.Q。等，指南seq可以通过CRISPR-CAS核酸酶对靶向裂解的全基因组进行分析。自然生物技术，2015年。9。33（2）：p。 187-197。Wang，Y。等人，CRISPR系统的特异性分析揭示了脱靶基因编辑的大大增强。科学报告，2020年。10（1）。10。Zuccaro，M.V。等人，在人类胚胎中Cas9裂解后的等位基因特异性染色体去除。单元格，2020。183（6）：p。 1650-+。11。Aschenbrenner，S。等人，将Cas9耦合到人工抑制域增强了CRISPR-CAS9目标特异性。科学进步，2020年。6（6）。12。Bondy-DeNomy，J。等人，抗Crispr蛋白抑制CRISPR-CAS的多种机制。自然，2015年。526（7571）：p。 136-9。13。Khajanchi，N。和K. Saha，通过小分子调节进行体细胞基因组编辑，控制CRISPR。mol ther，2022。30（1）：p。 17-31。14。Han，J。等人，对小分子药物的超敏反应。前疫苗，2022年。13：p。 1016730。15。Pettersson，M.和C.M. 机组人员，针对嵌合体的蛋白水解（Protacs） - 过去，现在和未来。 Div drug Discov Today Technol，2019年。 31：p。 15-27。 16。 Bondeson，D.P。 和C.M. 机组人员，小分子靶向蛋白质降解。 药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。 57：p。 107-123。 17。 li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。 分子，2022。 27（24）。 18。Pettersson，M.和C.M.机组人员，针对嵌合体的蛋白水解（Protacs） - 过去，现在和未来。Div drug Discov Today Technol，2019年。31：p。 15-27。16。Bondeson，D.P。 和C.M. 机组人员，小分子靶向蛋白质降解。 药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。 57：p。 107-123。 17。 li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。 分子，2022。 27（24）。 18。Bondeson，D.P。和C.M.机组人员，小分子靶向蛋白质降解。药理学和毒理学年度评论，第57卷，2017年。57：p。 107-123。17。li，R。等人，癌症治疗中的蛋白水解靶向嵌合体（Protac）：现在和未来。分子，2022。27（24）。18。Farasat，I。和H.M. SALIS，一种CRIS/CAS9活性的生物物理模型，用于基因组编辑和基因调节的合理设计。 PLOS Comput Biol，2016年。 12（1）：p。 E1004724。Farasat，I。和H.M. SALIS，一种CRIS/CAS9活性的生物物理模型，用于基因组编辑和基因调节的合理设计。PLOS Comput Biol，2016年。12（1）：p。 E1004724。