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线粒体的自然和人工机制...
在发现DNA双螺旋的十年后，Magrit和Sylvan Nass发现线粒体具有自己的双链DNA（线粒体DNA，mtDNA），其结构与核DNA的差异[1]。目前，已经确定，长度为16,659 bp的人类圆形mtDNA编码37个基因，这对于细胞氧化磷酸化（OXPHOS）和稳定的能量产生至关重要[2，3]。高度紧凑的mtDNA具有与核基因组不同的许多特征[4]，其中一些特征导致mtDNA的独特遗传漂移。线粒体基因组的传播严格是母体。单亲遗传是在大鼠[5]和小鼠[6]中首次显示的，然后在人类中确认[7]。尽管有几项研究辩论了两种族裔mtDNA的遗传[8-11]，但这种情况似乎非常罕见，并且它们的机制在很大程度上尚不清楚。其次，线粒体基因组以多个副本存在。一个SO-MATIC细胞含有约10 3 –10 4分子mtDNA [12，13]。最常见的是，一个细胞只有一种类型的线粒体基因组。这种情况 - hom质 - 通常会在mtDNA的所有等位基因膨胀时发生。但是，考虑到与核DNA相比的mtDNA突变率的增加，mtDNA的有缺陷拷贝可以与细胞中的野生型等位基因共存[14-17]。这种现象称为异质是线粒体基因组的特异性。多细胞生物中的不同细胞可能具有多种mtDNA物种。这种异质性可能在不同的发展阶段发生，并朝着不可限制的方向进行。更重要的是，异质的水平可能在一个人的器官之间以及一个单个家族中的个体之间在同一组织或器官的细胞之间变化[18]。定义异质质的原因，动力学和驱动力将提供有关许多线粒体疾病的遗传和进展的见解，在人群中，其流行率约为1：4300 [19]。
线粒体疾病会议2024
自2010年以来，Mitocon组织了线粒体疾病会议，以鼓励医生，研究人员，患者，家庭成员和护理人员之间的知识和经验交流，并在意大利领先的意大利和国际专家的参与下。线粒体疾病是非常复杂的疾病，具有多系统表现和不同年龄的发作年龄，从婴儿期到成年。近年来，在研究这些疾病涉及的基本机制时已经采取了巨大步骤，我们最终从诊断转变为可能的治疗研究。，由于新技术的可用性，新的治疗方法以及可能改善患者的生活，我们还目睹了线粒体医学领域的加速。
线粒体特性的谱系特异性变化...
神经干细胞（NSC）居住在成年哺乳动物大脑的离散区域，在那里它们可以区分神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。几项研究表明，线粒体在调节NSC命运方面具有重要作用。在这里，我们评估了整个NSC差异化和谱系细胞中的线粒体特性。为此，我们使用了神经室测定模型来隔离，扩展和区分小鼠亚室后区域NSC。我们发现参与线粒体融合的蛋白质水平（Mitofusin [MFN] 1和MFN 2）增加，而涉及抗填充物（Dynamin-Residin-相关蛋白1 [DRP1]）的蛋白质沿分化降低。最终，线粒体动力学的变化与每个谱系中线粒体形态的不同模式相关。特别是，我们发现在星形胶质细胞和神经元分化过程中，分支和非支链线粒体的数量增加，而用少突胶质细胞成熟的线粒体结构占据的面积显着减少。此外，比较了三个谱系，神经元表明是功能最高的最灵活的，而星形胶质细胞则是最高的ATP含量。我们的工作确定了假定的线粒体靶标，以增强小鼠亚脑室区域 - 衍生的NSC的谱系定向差异。
线粒体呼吸图集揭示了性别范围的线粒体功能的不同变化
。cc-by-nc 4.0国际许可证未获得同行评审的认证）是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年7月24日。; https：//doi.org/10.1101/2024.03.26.586781 doi：biorxiv Preprint
澳大利亚基因组学线粒体旗舰项目
Rocio Rius 1,2,3+，Alison G. Compton 3,4,5+，Naomi L. Baker 3,5，Shanti Balasubramaniam 6,7，Stephanie Best 3,8,9,10,1111，Kaustuv Bhattacharya 6 KE 15,16，Sarah Casauria 11，Belinda Chong 5，David Coman 17,18,19，Shannon Cowie 5，Mark Cowley 20，Michelle G. De Silva，Dela Martin，35，35，35，35 Elimir Gayevskiy 26，Roula Ghaoui 25，Hiran Goli，Goli 31 1，Matilda Haas 11，Daniella H. Hock 3,4,5,28，Denise Howting 29，Matilda R. Jackson 11,30，Maina P. ，35，Janet C. Long 12，Mandi Macshane 29，Evanthia O. Madelli 11，Ellenore M. Martin 6，Justine E. Marum 5,36，Tessa Mattiske 11，Jim McGill 17，Alejandro Metke 32奥拉斯·史密斯（Olas Smith）42,43，大卫·A·斯特劳德（David A.
线粒体疾病的基因治疗
摘要：线粒体疾病 (MD) 是一组严重的遗传性疾病，由参与氧化磷酸化 (OXPHOS) 系统的蛋白质的核或线粒体基因组突变引起。MD 的症状范围广泛，从器官特异性到多系统功能障碍，临床结果也各不相同。缺乏自然史信息、目前可用的临床前模型的局限性以及 MD 患者表现出的广泛表型都阻碍了有效疗法的开发。过去十年来，越来越多的临床前和临床试验表明，基因治疗是治疗 MD 的可行精准医疗选择。然而，必须克服几个障碍，包括载体设计、靶向组织趋向性和有效递送、转基因表达和免疫毒性。本文全面概述了 MD 基因治疗的最新进展，解决了主要挑战、最可行的解决方案以及该领域的未来前景。
心力衰竭中的线粒体功能障碍
摘要：线粒体功能障碍是心力衰竭的特征，导致生物能储备能力逐渐下降，包括能量产生从线粒体脂肪酸氧化转移到糖酵解途径的转变。这种心肌细胞的适应性过程并不代表增加能源供应并恢复心力衰竭能量稳态的有效策略，从而导致了恶性循环和疾病的发展。增加的氧化应激会导致心肌细胞凋亡，钙稳态失调，蛋白质和脂质的损伤，线粒体DNA的泄漏以及炎症反应，最后刺激不同的信号通路，从而导致心脏重塑和失败。此外，与血管紧张素II，内皮素1和交感神经肾上腺素能过度活化发生的平行神经激素失调，发生在心力衰竭中，刺激心室心肌细胞肥大并加剧细胞损伤。在这篇综述中，我们将讨论与线粒体功能障碍相关的病理生理机制，这些机制主要取决于增加氧化应激和膜动力学动力学的扰动，并且与心力衰竭发育和进展有关。我们还将概述线粒体作为心力衰竭管理和恢复过程中有吸引力的治疗靶标的潜在影响。
线粒体基因组中的偶然性和选择......
摘要 人类细胞中高频率的线粒体 DNA (mtDNA) 突变会导致与衰老和疾病相关的细胞缺陷。然而，关于突变 mtDNA 的生成动态及其决定其在细胞和组织内命运的相对复制适应度，仍有许多问题有待了解。为了解决这个问题，我们利用长读单分子测序来追踪模型生物酿酒酵母中 mtDNA 的突变轨迹。该模型比哺乳动物系统有许多优势，因为它的 mtDNA 更大，并且易于在细胞中人工竞争突变型和野生型 mtDNA 拷贝。我们展示了一种以前看不见的模式，它限制了酵母中 mtDNA 碎片中后续的切除事件。我们还提供了稀有且有争议的非周期性 mtDNA 结构的产生证据，这些结构导致单个细胞内持续的多样性。最后，我们表明，线粒体 DNA 相对适应度的测量符合现象学模型，该模型强调了控制线粒体 DNA 适应度的重要生物物理参数。总之，我们的研究提供了有关基因组大型结构变化动态的技术和见解，我们表明这些技术和见解适用于人类等更复杂的生物体。
www.mito.org.au 线粒体捐赠：事实
最近的一些评论似乎将线粒体捐赠与一系列术语（如生殖系基因改造/改变和生殖系基因编辑）混为一谈。这是不正确且具有误导性的。国际上已暂停生殖系基因编辑。该技术涉及切割核 DNA 或线粒体 DNA，当应用于非生殖系组织时，有望治疗某些遗传疾病。但是，目前该技术还不够成熟且效率低下，不能被视为安全有效的生殖系疗法。线粒体捐赠与基因编辑和其他形式的生殖系基因改造截然不同，因为它不会切割或修改 DNA，而是在不改变其所含线粒体 DNA 的情况下替换整个线粒体。在英国，人类受精与胚胎学管理局在一系列四次科学审查以及纳菲尔德生物伦理委员会的一次审查中考虑了这些区别。英国议会得出结论，线粒体捐赠不是种系基因改造，并于 2015 年修改了立法，允许向有高风险传播线粒体 DNA 疾病的父母提供线粒体捐赠。这项工作以严格的监管方式进行。在美国等一些国家，线粒体捐赠被称为线粒体替代疗法 (MRT)。美国国立卫生研究院 (NIH) 委托医学研究所进行了一项题为《线粒体替代技术：伦理、社会和政策考虑》的审查。该审查特别考虑了线粒体捐赠是否应被视为种系基因改造，并指出了线粒体 DNA 改造和核 DNA 在技术、性状和增强潜力方面的重大区别。他们在 2016 年的报告中得出结论：“这些区别可以独立于有关核 DNA 可遗传基因改造的决定，为 MRT 提供依据”。 2021 年，国际干细胞研究学会 (ISSCR) 发布了干细胞研究和临床转化的新指南。ISSCR 指南不建议进行可遗传基因组编辑（即切割和修复单个核或线粒体 DNA 基因），但该学会代表在最近参议院对 2021 年线粒体捐赠法改革（梅芙法）法案的调查中明确表示，他们支持在适当情况下使用线粒体捐赠，并且梅芙法中设想和概述的监督和用途与他们的指南一致。例如，ISSCR 指南包括：