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亚铁可激活药物偶联物实现强效......
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
CX-2029，一种针对 CD71 的 PROBODY 药物偶联物（...
*CD71 表达通过使用专有抗体进行整体肿瘤染色来定义。**其他肿瘤类型包括腮腺腺样囊性癌 (n=2)；卵巢癌 (n=2)；皮肤黑色素瘤 (n=1)；子宫内膜癌 (n=1)；肝细胞癌 (n=1)；间皮瘤 (n=1)；眼黑色素瘤 (n=1)；腮腺嗜酸细胞癌 (n=1)；胰腺癌 (n=1)；血管周上皮样细胞肿瘤 (n=1)；胸腺瘤/胸腺癌 (n=1)；甲状腺癌 (n=1)。
Affimer® 药物偶联物 (AffDC) 靶向成纤维细胞...
Aff2 单域和 Aff2-Aff1 双域 Affimer ® 蛋白在 N 端、环 3 或 C 端含有一个工程化半胱氨酸 (DAR1)，或在 C 端、环 3 和环 7 含有 2-3 个半胱氨酸 (DAR 2-3) 的组合，与 PEG-马来酰亚胺结合。通过 SEC（左图和中图）和 SDS-PAGE（右图）分析结合的 Affimer ® 蛋白。具有 PEG-马来酰亚胺结合的候选 Affimer ® 蛋白显示出与母体分子同等的 SPR 亲和力。
HER2 靶向抗体-药物偶联物的发生率......
背景：针对人表皮生长因子受体 2 (HER2) 的抗体-药物偶联物 (ADC) 已成为研究热点，并为乳腺癌和其他实体瘤的治疗带来了突破。而心脏事件 (CE) 的发生尚未系统报道。方法：在 PubMed、Embase、Cochrane Library 和 ClinicalTrials.gov 中系统搜索从建库至 2023 年 5 月上市的 HER2 靶向 ADC 的前瞻性临床试验。两名研究人员独立提取数据，优先考虑 ClinicalTrials.gov，其次是同行评审的文章。使用 Stata 15.0 软件进行荟萃分析。效果统计数据估计为汇总发生率和 95% 置信区间 (CI)。主要目的是评估与 HER2 靶向 ADC 相关的全级别和≥3/严重级别 CE 的发生率。本研究严格遵循系统评价和荟萃分析的优选报告项目（PRISMA）指南，并已在 PROSPERO 上注册（编号 CRD42023440448）。结果：经过全面的文献检索，最初确定了 7000 篇相关研究，最终共纳入 47 项试验，涉及 10594 例患者进行分析。全级别和≥3/严重级别 CE 的汇总发生率分别为 4.7% [95% CI，3.7-5.8%] 和 0.6%（95% CI，0.5-0.8%）。导致停药的 CE 的汇总发生率为 0.8%（95% CI，0.4-1.3%）。亚组分析显示，T-DXd 治疗中各级别 CE 的发生率显著高于 T-DM1 治疗（7.7% 比 3.6%；p =0.017），I/II 期试验中各级别 CE 的发生率也显著高于 III 期试验（6.9% 比 3.2%；p =0.002），联合治疗中各级别 CE 的发生率也显著高于单药治疗（7.6% 比 3.9%；p =0.013）。心电图 QT 校正间期延长被确定为汇总发生率最高的 CE，发生率为 5.9%（95% CI，3.3-8.5%）。结论：HER2 靶向 ADC 相关 CE 的发生率相对较低。然而，加强监测措施至关重要，特别是对于 T-DXd 治疗和联合治疗。
![抗选择性[3+2]（异源）非偶联...](/simg/e\e150866be9dd74b7edd8db86145d751d3c759db0.webp)
抗选择性[3+2]（异源）非偶联...
摘要：2,3-二氢苯并呋喃和I ndolines是药物和天然产品中的常见子结构。在本文中，我们描述了一种可以从非偶联的烷基酰胺和邻苯二酚/苯酚中直接访问这些核心结构的方法。在钯（ii）催化下，这种[3+2]的杂型以抗选择方式进行，并容忍各种官能团。n-乙酰基， - 丁糖基和 - 烷基取代的Ortho -iodoanilines以及游离–NH 2变体都是有效的。与碳基耦合伙伴的初步结果还证明了使用这种方法形成差异核心结构的可行性。对苯酚反应的实验和计算研究支持一种涉及限制离职，内抗定向的氧化作用的机制，然后进行分子内氧化添加和还原性消除。
JSKN003 是一种针对 HER2 的抗体-药物偶联物，...
5 (10%) 名患者发生药物相关不良事件，最常见的为腹泻（2.0%）和贫血（2.0%）。2 (4.0%) 名患者发生严重药物相关事件。2 (4.0%) 名患者因药物相关不良事件减少剂量，1 (2.0%) 名患者停药。3 名患者发生药物相关 ILD / 肺炎事件，其中仅 1 名为≥3 级事件。无 TRAE 导致死亡。 在 44 名可评估疗效的患者中，ORR 为 56.8%（95%CI：41.0, 71.7），88.6% (39/44) 的患者肿瘤缩小。当地确诊 HER2 IHC 0 和 HER2 表达（IHC 1+、2+ 和 3+）患者的 ORR 分别为 75%（95% CI：34.9, 96.8）和 52.8 %（95% CI：35.5, 69.6）。中央确诊 HER2 IHC 0 和 HER2 表达患者的 ORR 分别为 52.9%（95% CI：27.8, 77.0）和 68.8%（95% CI：41.3, 89.0）。 33 名接受过贝伐单抗治疗的患者 ORR 为 54.5% (95% CI: 36.4, 71.9)，26 名接受过 PARPi 治疗的患者 ORR 为 46.2% (95% CI: 26.6, 66.6)。疗效数据如表 3 所示。 中位随访时间为 2.8 个月，因此中位 PFS 尚未成熟，6 个月 PFS 率为 44.7%。
利用抗体药物偶联物靶向 CD205...
抗体药物偶联物是实体瘤和血液癌症中一类重要的抗癌药物。我们在此报告了首创抗体药物偶联物 MEN1309/OBT076 靶向 CD205 的抗肿瘤活性的临床前数据。该研究包括对大量细胞系进行临床前体外活性筛选（单一药物和联合药物），以及在体内模型上进行验证实验。通过组织微阵列上的免疫组织化学，首次发现 CD205 在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中频繁表达。随后，MEN1309/OBT076 作为单一药物在 42 个 B 细胞淋巴瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性，中位 IC 50 为 200 pM，在 42 个病例中的 25 个（59.5%）中诱导细胞凋亡。该活性似乎与其靶标表达高度相关。经过单药体内验证，该抗体药物偶联物与BCL2抑制剂维奈克拉和抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗有协同作用。靶向CD205的首创抗体药物MEN1309/OBT076在淋巴瘤中表现出强大的临床前抗肿瘤活性，值得进一步研究其单药和联合用药效果。
用于治疗乳腺癌的抗体药物偶联物
摘要：为了实现抗肿瘤治疗的“灵丹妙药”方案，抗体-药物偶联物 (ADC) 应运而生。ADC 由靶向肿瘤特异性抗原的抗体、化学连接体和细胞毒性有效载荷组成，能够强力杀死癌细胞。随着 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 和 fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 的获批，ADC 在乳腺癌中的治疗潜力备受关注。近 30 种用于乳腺癌的 ADC 正在开发中，以推动靶向治疗的发展。在这篇综述中，我们总结了 ADC 的现有和新兴药物和靶点。还总结了 ADC 的结构和发展历史。此外，还回顾了该领域面临的挑战和未来的发展方向，为使用 ADC 治疗乳腺癌的新方法提供了见解。
针对人类 LIV1 的潜在抗体-药物偶联物...
摘要 三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌发病率的15%～20%，是唯一缺乏针对性治疗的乳腺癌亚型。文献报道LIV1在TNBC和其他实体肿瘤中高表达。这使得LIV1成为治疗TNBC的潜在靶点。本研究旨在开发用于治疗TNBC的抗LIV1抗体。本研究开发了一种新型的抗LIV1抗体Ab1120，并将其与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联以获得抗体-药物偶联物Ab1120-vcMMAE。用于Cell Counting Kit-8方法评估抗体-药物偶联物对细胞系MDA-MB 231（高LIV1表达乳腺癌细胞系）、MDA-MB-468（低LIV1表达乳腺细胞系）和293C18（LIV1阴性人胚肾细胞）的杀伤作用。通过评估治疗后肿瘤体积和体重来确定 Ab1120-vcMMAE 对 MDA-MB-231 异种移植模型的抗肿瘤作用。体外分析表明 Ab1120-vcMMAE 是 LIV1 过表达细胞系增殖的强效抑制剂。体内结果证明了其在细胞衍生的异种移植乳腺肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤活性。本研究结果提示 Ab1120-vcMMAE 可作为 LIV1 高表达乳腺癌患者的新型治疗药物。
用于治疗 HER2 的抗体-药物偶联物...
摘要：20-30% 的乳腺癌中人表皮生长因子受体 2 (HER2) 受体酪氨酸激酶过度表达，与预后不良和患者总体生存率较差有关。大多数 HER2 阳性乳腺癌患者接受新辅助化疗加 HER2 靶向治疗。HER2 靶向疗法的开发是侵袭性乳腺癌治疗的重要进展。尽管抗 HER2 单克隆抗体具有疗效，但仍将其与辅助化疗相结合以改善患者的总体预后。最近，一类称为抗体-药物偶联物 (ADC) 的治疗方法的开发取得了重大进展，其利用 HER2 靶向单克隆抗体的高特异性和各种小分子（如微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂）的强效细胞毒作用。迄今为止，两种靶向 HER2 的 ADC 已获 FDA 批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌：Ado-曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1；Kadcyla ® ) 和 fam-曲妥珠单抗 deruxtecan-nxki (T-Dxd；Enhertu ® )。Kadcyla 和 Enhertu 被批准用于 HER2 阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗-紫杉烷疗法后的二线治疗。ADC 在 HER2 阳性乳腺癌治疗中的成功为该疾病的管理提供了新的治疗进展。在本综述中，我们讨论了 HER2 的基本生物学、其下游信号通路、当前可用的抗 HER2 治疗方式及其作用机制，以及用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 的最新临床和安全性特征。