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引言近年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T细胞）已成为一类颇有前途的癌症治疗方法（1-3）。抗CD19 CAR-T细胞在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著的治疗效果，2017年FDA批准了两种产品（4，5）。然而，尽管经过多次尝试，针对各种肿瘤相关抗原的CAR-T细胞仍然无法以可重复的方式在实体瘤患者中产生良好的临床反应（2，6-8）。CAR-T细胞渗入实体瘤后面临的主要挑战之一是抑制性肿瘤微环境（TME）。实体瘤TME除了癌细胞外还包含多种细胞类型以及细胞外基质成分和炎症介质。在这种复杂的微环境中，T细胞会遇到许多抑制性细胞和分子，这些细胞和分子会损害其存活、活化、增殖和效应功能（9，10）。 TGF- β 是 TME 中最重要的调节剂之一，可由基质细胞分泌，例如癌症相关成纤维细胞、血液内皮细胞、间充质干细胞、淋巴上皮细胞和周细胞 (9)。TGF- β 有 3 种配体：TGF- β 1、TGF- β 2 和 TGF- β 3。TGF- β 1 在肿瘤细胞和 TME 中上调最为常见 (11, 12)。TGF- β 配体通过 I 型和 II 型 TGF- β 受体（分别为 TGF- β RI 和 TGF- β RII）发出信号。与 TGF- β RII 结合后，TGF- β RI 被募集、磷酸化和激活，从而磷酸化下游介质，然后调节基因转录 (13, 14)。 TGF-β在肿瘤发生发展中起着非常重要的作用。同时，TGF-β对抗肿瘤免疫有不利影响，并显著抑制宿主的肿瘤免疫监视（12，15）。据报道，TGF-β通过转录下调编码关键蛋白（如穿孔素、颗粒酶和细胞毒素）的基因，显著抑制CD8+T细胞的细胞毒功能（16，17）。TGF-β通过诱导Treg转化来影响CD4+T细胞的分化和功能（17，18）。此外，抑制
通过 CRISPR 抑制 TGF-β 可促进长期疗效......
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