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Title: Context-dependent translation inhibition as a novel oncology therapeutic modality Authors: Paige D. Diamond*, Paul V. Sauer*, Mikael Holm, Canessa J. Swanson-Swett, Lucas Ferguson, Natalie M. Bratset, Grant W. Wienker, Justin Seiwert Sim, Hailey K. Adams, Lillian Kenner, Margot Meyers, David Gygi，ZefA.Könst，Sogole Sami Bahmanyar，Lawrence G. Hamann＆Anthony P. Schuller ***这些作者应针对：aschuller@interdictbio.com供应：真核核糖体的（PTC）抑制翻译。最近的工作表明，某些PTC结合抗生素以序列选择性作用，在多肽参与PTC时抑制特定氨基酸的翻译伸长。然而，这种现象尚未记录在抑制人核糖体翻译的化合物中。在这里，我们使用基于结构的设计来指导与人核糖体PTC结合并以上下文选择性的方式作用以抑制翻译延伸的分子的合成。使用核糖体分析，结合体外生物化学和冷冻电子显微镜，我们表征了独特类似物的上下文选择性，并观察到它们与具有互补特性的新生链残基的首选相互作用。此外，我们提出了一个结构约为1.9Å分辨率与MYC蛋白结合的结构，并确定了新生链和核糖体RNA中产生的结构重排。在细胞中，我们记录了这些化合物如何差异地影响核糖毒性应激响应途径，该核糖毒素反应途径可以监测核糖体碰撞并触发凋亡。最后，我们使用三阴性乳腺癌的MDA-MB-231模型在细胞系中口服衍生异种移植物的口服给药后证实了它们的肿瘤生长抑制活性。一起，我们的数据建立了对翻译的序列选择性抑制作用，作为一种新型的小分子治疗方式，可以通过靶向人核糖体PTC中的致癌依赖性因子的翻译来解决癌症。关键字：翻译抑制剂，限制者，核糖体，低温电子显微镜（冷冻 - EM），核糖毒性应激反应，癌症，MYC
上下文依赖性翻译抑制作用作为一种新型的肿瘤学治疗方式
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