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近年来，肺癌研究的突破性进展为直接针对 KRAS 突变的创新治疗铺平了道路。长期以来，KRAS 突变一直被认为无法用药，因为它们对底物 [鸟苷三磷酸 (GTP)] 的亲和力高，达到皮摩尔水平，且缺乏已知的调节结合位点。非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的 KRAS 突变最常发生在外显子 2 和 3 的热点中，特别是在密码子 12、13 和 61 处，不同突变体的生化特性各不相同 (1)。值得注意的是，KRAS p.G12C 突变的特征是第 12 个密码子上的甘氨酸 (G) 被半胱氨酸 (C) 取代，约占非小细胞肺癌中发现的 KRAS 突变的 40%，或西半球非小细胞肺癌中已知致癌驱动因素的 13-16%，与其他 KRAS 突变相比，其内在 GTP 水解水平接近正常水平，因此能够在鸟苷二磷酸 (GDP) 结合（失活）和 GTP 结合（活性）状态之间循环。除了结构分析方面的进步外，这种基因型特异性的生化特征为产生突变选择性共价抑制剂奠定了基础，这种抑制剂可以不可逆地与 GDP 结合（失活）形式的 KRAS G12C (2) 结合。
CodeBreak 200：研究局限性和未来方向
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