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自 20 世纪 90 年代基因组学时代来临以来，药物发现经历了从表型方法到基于靶标的方法的转变（ Swinney 和 Anthony，2011 ）。人类基因组编码的大多数药物靶标都是复杂的多聚体蛋白质，通过与药物分子结合可以改变其活性（ Overington 等人，2006 ）。配体化合物是一种物质，如果它们在结构上互补，则能与蛋白质靶标的结合位点形成复合物以产生治疗效果（见图 1 ）。在分子空间中导航以寻找具有高结合亲和力的分子化合物称为靶标特定的从头药物发现。传统上，最初通过筛选市售化合物库来识别配体，然后将其逐一与蛋白质靶标对接。这种配体的发现和优化过程可能非常耗时耗力，而且成功率较低（Keserü 和 Makara，2009 年）。计算方法可以有效地加速药物开发的几乎每个阶段。大多数计算方法都基于生成机器学习模型，例如生成对抗网络 (GAN) 和变分自编码器 (VAE)（De Cao 和 Kipf，2018 年；Li 和 Ghosh，2022 年）。然而，这些生成模型几乎不适用于针对特定目标的药物发现，因为它们仅仅学习分子分布。文献中也存在一些针对特定目标的计算方法。例如，Gupta 等人（2018 年）开发了一个生成 RNN-LSTM 模型来生成有效的 SMILES 字符串，并使用已知针对特定蛋白质靶标的活性药物对该模型进行微调。不幸的是，这种关于蛋白质结合剂的先验知识有时是无法获得的，尤其是对于新发现的靶标。Grechishnikova 的一项最新研究（2021 年）通过将靶标特异性药物设计定义为机器翻译问题，释放了这一限制。然而，这种非生成模型设计仅提供从靶标到配体的概率映射，因此无法对药物靶标的配体候选物进行采样。CogMol
基于能量的目标特定药物生成模型...
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