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抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
抗癌药物综述
1.1. 卫生部药物咨询委员会（“委员会”）考虑了针对 HER2 靶向疗法（帕妥珠单抗、帕妥珠单抗加曲妥珠单抗固定剂量皮下注射、曲妥珠单抗 emtansine 和 tucatinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌的技术评估所提交的证据。医疗效果机构 (ACE) 咨询了公共医疗机构的临床专家，进行了评估。所有药物的已发表临床和经济证据均根据其注册适应症进行考虑。卫生部肿瘤药物小组委员会 (ODS) 还获得了额外的专家意见，该小组委员会协助 ACE 确定正在评估的药物的临床价值，并根据现有的临床证据就这些药物的适当和有效使用提供临床建议。1.2. 根据当地临床专家和 ODS 成员的建议，目前没有临床需要评估此适应症，因此将 neratinib 用于早期 HER2 阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗不在评估范围内。
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
医学药物临床标准
概述此文档解决了Kadcyla（Ado-trastuzumab）的使用。kadcyla，一种利用曲妥珠单抗的HER2靶向特性来选择性地对HER2过表达的肿瘤细胞进行化学疗法。这种靶向方法通过将Maytansinol的DM1（N-甲基N- [3-甲基-1-氧丙基] -l-丙氨酸）暴露于正常细胞中，从而最大程度地限制了毒性。乳腺癌是一种由恶性（癌细胞）细胞组成的肿瘤，它们开始在乳房中生长，并可能传播（转移）到周围的组织和人体其他区域（American Cancer Society，2016年）。乳腺癌通常受到各种方式治疗，包括手术，放射治疗，化学疗法和激素治疗的组合（国家癌症研究所，2019年）。预后和疗法的选择可能会受到肿瘤的临床和病理特征的影响。其中之一包括人类表皮生长因子受体2基因ERBB2，通常称为HER2。该基因的其他名称包括NEU，HER-2，HER-2/NEU和C-ERB B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样品中检测到HER2基因。HER2基因的扩增随后与乳腺癌样品中蛋白质水平的过表达相关。FDA批准的Kadcyla指示包括用作单一药物来治疗患有HER2阳性，转移性乳腺癌的药物，他们以前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗，或在完成辅助治疗后的6个月内复发。准则不建议在新辅助设置中使用Kadcyla。国家综合癌症网络（NCCN）提供了其他建议，并提供了2A类使用Kadcyla作为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的人的首选选择，该选择是在一线曲妥珠单抗中进展的。更新的NCCN指南提供了1类建议，将Kadcyla用作首选方案作为HER2+肿瘤患者的首选辅助系统治疗，并在完成计划化疗后局部晚期疾病，并在乳房切除术或乳房切除术或乳房切除术后进行局部晚期疾病。NCCN还为Kadcyla用作HR-阴性或HR阳性的复发性或转移性HER2阳性疾病的单药疗法提供了水平2A等级。NCCN还提供了2A建议，用于在HER2阳性乳腺癌患者中使用有限或广泛的脑转移。在NCCN头颈癌的NCCN临床实践指南中，NCCN小组建议在某些情况下将Kadcyla用于2A类评级（以前的2B等级），作为一种单一的全身治疗，用于HER2-POSSITIVE疾病的单一系统治疗，远距离转移酶或均匀的Radiation Radiviation或Syshiriation Antiriviation。此时，指南的讨论部分的更新正在进行中，并且没有公开的试验讨论该建议。临床研究正在进行一项临床研究。NCCN还提供了2A建议，用于用于唾液腺肿瘤。证据来自两个篮子试验，共有13个人。中位PFS为5个月（95％CI，3-9）。根据临床判断，血液/肿瘤学小组委员会在唾液腺肿瘤中增加了用途。在NCCN非小细胞肺癌的NCCN临床实践指南中，NCCN小组建议使用Kadcyla（2A类）根据一项小型2期篮子试验来治疗肺癌中HER2突变的个体（LI，2018年）。该试验评估了转移性NSCLC和ERBB2（HER2）突变患者中的曲曲霉余嗪类。部分响应率为44％（95％CI，22％–69％）。轻微的毒性（1-2级）包括输注反应，血小板减少症和跨动脉炎；没有报告与治疗有关的死亡。患者（n = 18）主要是女性（72％），没有抽烟，并且都有腺癌组织学。另一项研究（Iwama 2022）评估了22例转移性NSCLC和ERBB2（HER2）外显子20突变患者的Ado-Trastuzumab Emtansine。920ado-trastuzumab emtansine的总体应答率为38％（95％CI，23％–56％）。中位总生存期为8.1个月。定义和度量
对针对乳腺癌中HER2的抗体 - 药物结合物的抵抗力：分子景观和未来挑战
简单摘要：人表皮生长因子受体2（HER2） - 阳性转移性乳腺癌（MBC）代表了乳腺癌的亚组，其特征是侵略性行为和对HER2靶向药物的特殊敏感性。由于经常出现对抗HER2治疗的耐药性，因此研究了新的药物，包括抗体 - 药物结肠（ADC）。adcs代表了一种新兴类型的抗癌药，该抗体由分子接头与细胞毒性药物界定的人源化单克隆抗体组成。HER2阳性MBC代表了第一个实体瘤，其中ADC（如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）（T-DM1）和Trastuzumab deruxtecan（T-DXD），与先前的护理标准相比，都证明可以改善临床成果。尽管如此，尽管它们的有效性，但对TM1和T-DXD的耐药性仍发生在大多数接受这些ADC治疗的患者中，因此可以提高人们对抗药性机制的理解。本综述旨在描述针对HER2的ADC的耐药性的新兴机制，强调了克服抗药性的潜在策略，并进一步改善了转移性乳腺癌患者的临床结果。
我们如何治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌
第一个针对 HER2 受体的药物曲妥珠单抗于 1998 年 9 月获批用于治疗 MBC。2007 年 3 月，拉帕替尼获批，它是一种新型双酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制 HER2 和 EGFR - 表皮生长因子受体。2012 年 6 月，根据 CLEOPATRA 试验，第二种用于治疗 HER2 阳性 MBC 的单克隆抗体帕妥珠单抗获批。3 它与 HER2 受体的不同表位结合，从而防止 HER2 与 HER3 受体发生异二聚化，而曲妥珠单抗则抑制两个 HER2 受体的同二聚化。2013 年 2 月，根据 EMILIA 试验，一种新型抗体-药物偶联物 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) 获批用于治疗 MBC。最近，有三种新药获批用于治疗MBC：2019年12月的曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）、2020年2月的来那替尼和2020年4月的图卡替尼。值得注意的是，没有证据表明对HER2阴性疾病患者使用HER2靶向治疗，即使免疫组织化学检测HER2评分为2+但荧光原位杂交检测为阴性。
trastuzumab deruxtecan（DS-8201，T-DXD）的聚光灯，用于HER2突变阳性非 -
摘要：人表皮生长因子受体2（HER2）是一种原始癌基因，在突变或过表达时，在肿瘤发生中起重要作用。在过去的20年中，HER2阳性乳腺癌的景观发生了巨大变化，随着FDA的批准量越来越多的剂（抗体，酪氨酸激酶抑制剂和抗体 - 药物 - 鸡蛋子）靶向HER2受体。HER2抑制也已被批准用于HER2阳性胃癌。 HER2在9％中扩增，并在3％的肺癌中突变。 从历史上看，曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗emtansine的HER2靶标治疗未能证明生存益处。 曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）是一种具有四肽接头的新型抗体 - 药物蛋白粉，可提供拓扑异构酶I抑制剂，药物与抗体比为7〜8。 主动有效载荷的效力及其显着的旁观者效应，导致了显着的抗肿瘤活性。 命运 - 卢格01试验评估了HER2阳性非质量非小细胞肺癌（NSCLC）的T-DXD，并报告了HER2突变的NSCLC的无进展生存期为14个月，从而获得了FDA的突破性名称。 在这篇综述中，我们将讨论T-DXD的结构特征，药效学和药代动力学。 我们还将阐明T-DXD的临床前和正在进行的临床试验以及HER2阳性肺癌管理的未来方向。 关键字：T-DXD，DS8201，抗体药物结合，HER2HER2抑制也已被批准用于HER2阳性胃癌。HER2在9％中扩增，并在3％的肺癌中突变。从历史上看，曲妥珠单抗，pertuzumab和曲妥珠单抗emtansine的HER2靶标治疗未能证明生存益处。曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）是一种具有四肽接头的新型抗体 - 药物蛋白粉，可提供拓扑异构酶I抑制剂，药物与抗体比为7〜8。主动有效载荷的效力及其显着的旁观者效应，导致了显着的抗肿瘤活性。命运 - 卢格01试验评估了HER2阳性非质量非小细胞肺癌（NSCLC）的T-DXD，并报告了HER2突变的NSCLC的无进展生存期为14个月，从而获得了FDA的突破性名称。在这篇综述中，我们将讨论T-DXD的结构特征，药效学和药代动力学。我们还将阐明T-DXD的临床前和正在进行的临床试验以及HER2阳性肺癌管理的未来方向。关键字：T-DXD，DS8201，抗体药物结合，HER2
医疗药物临床标准
概述 本文档介绍了 Kadcyla (ado-trastuzumab) 的使用。Kadcyla 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，利用曲妥珠单抗的 HER2 靶向特性选择性地向 HER2 过度表达的肿瘤细胞提供化疗。这种靶向方法通过限制 DM1 (N-甲基-N-[3-巯基-1-氧代丙基]-L-美登醇丙氨酸酯) 对正常细胞的暴露来最大限度地降低毒性。乳腺癌是一种由恶性 (癌性) 细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长并可能扩散 (转移) 到周围组织和身体的其他部位 (美国癌症协会，2016 年)。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。FDA 批准的 Kadcyla 适应症包括作为单一药物用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者之前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗或在完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 提供了额外建议，其证据级别为 2A，建议将 Kadcyla 作为治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的首选方案，这些患者在接受一线曲妥珠单抗治疗后病情出现进展。指南不建议在新辅助治疗中使用 Kadcyla。更新后的 NCCN 指南提供了 1 类建议，即在完成计划化疗和乳房切除术或乳房肿瘤切除术后，将 Kadcyla 作为 HER2+ 肿瘤和局部晚期疾病患者的首选辅助全身治疗方案。NCCN 还为 Kadcyla 作为 HR 阴性或 HR 阳性的复发性或转移性 HER2 阳性疾病的单药治疗提供了 2A 级评级。NCCN 还为 HER2 阳性乳腺癌患者在有限或广泛脑转移中的使用提供了 2A 级建议。部分缓解率为 44% (95% CI, 22%–69%)。在 NCCN 头颈癌临床实践指南中，NCCN 专家组建议在某些情况下使用 Kadcyla 作为单药全身疗法，治疗 HER2 阳性复发性疾病，且伴有远处转移或无法切除的局部区域复发或之前接受过放射治疗的第二原发性肿瘤。目前，指南的讨论部分正在更新中，没有讨论该建议的已发表试验。clinicaltrials.gov 下有一项临床研究正在进行中。NCCN 还提供了用于唾液腺肿瘤的 2A 级建议。证据来自两项篮子试验，总共 13 人。根据临床判断，血液学/肿瘤学小组委员会增加了在唾液腺肿瘤中的使用。在 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南中，NCCN 专家组根据一项小型 2 期篮子试验 (Li, 2018) 建议使用 Kadcyla (2A 类) 治疗肺癌 HER2 突变患者。该试验评估了曲妥珠单抗 emtansine 对转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 突变患者的疗效。中位 PFS 为 5 个月 (95% CI, 3–9)。轻微毒性 (1-2 级) 包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高；未报告与治疗相关的死亡。患者 (n = 18) 大多为女性 (72%)，不吸烟，且均具有腺癌组织学。另一项研究 (Iwama 2022) 评估了 22 名转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 外显子 20 突变患者的 ado-trastuzumab emtansine 治疗效果。920 ado-trastuzumab emtansine 的总体缓解率为 38% (95% CI, 23%–56%)。中位总生存期为 8.1 个月。定义和测量
医疗药物临床标准
概述 本文档介绍了 Kadcyla (ado-trastuzumab) 的使用。Kadcyla 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，利用曲妥珠单抗的 HER2 靶向特性选择性地向 HER2 过度表达的肿瘤细胞提供化疗。这种靶向方法通过限制 DM1 (N-甲基-N-[3-巯基-1-氧代丙基]-L-美登醇丙氨酸酯) 对正常细胞的暴露来最大限度地降低毒性。乳腺癌是一种由恶性 (癌性) 细胞组成的肿瘤，这些细胞开始在乳房中生长并可能扩散 (转移) 到周围组织和身体的其他部位 (美国癌症协会，2016 年)。乳腺癌通常采用多种方式治疗，包括手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法的组合（美国国家癌症研究所，2019 年）。肿瘤的临床和病理特征会影响治疗的预后和选择。其中之一包括人类表皮生长因子受体 2 基因 ERBB2，通常称为 HER2。该基因的其他名称包括 NEU、Her-2、HER-2/neu 和 c-erb B2。最初在冷冻乳腺肿瘤样本中检测到 HER2 基因。HER2 基因的扩增后来与乳腺癌样本中蛋白质水平的过度表达相关。FDA 批准的 Kadcyla 适应症包括作为单一药物用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，这些患者之前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷治疗或在完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病复发。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 提供了额外建议，其证据级别为 2A，建议将 Kadcyla 作为治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的首选方案，这些患者在接受一线曲妥珠单抗治疗后病情出现进展。指南不建议在新辅助治疗中使用 Kadcyla。更新后的 NCCN 指南提供了 1 类建议，即在完成计划化疗和乳房切除术或乳房肿瘤切除术后，将 Kadcyla 作为 HER2+ 肿瘤和局部晚期疾病患者的首选辅助全身治疗方案。NCCN 还为 Kadcyla 作为 HR 阴性或 HR 阳性的复发性或转移性 HER2 阳性疾病的单药治疗提供了 2A 级评级。NCCN 还为 HER2 阳性乳腺癌患者在有限或广泛脑转移中的使用提供了 2A 级建议。部分缓解率为 44% (95% CI, 22%–69%)。在 NCCN 头颈癌临床实践指南中，NCCN 专家组建议在某些情况下使用 Kadcyla 作为单药全身疗法，治疗 HER2 阳性复发性疾病，且伴有远处转移或无法切除的局部区域复发或之前接受过放射治疗的第二原发性肿瘤。目前，指南的讨论部分正在更新中，没有讨论该建议的已发表试验。clinicaltrials.gov 下有一项临床研究正在进行中。NCCN 还提供了用于唾液腺肿瘤的 2A 级建议。证据来自两项篮子试验，总共 13 人。根据临床判断，血液学/肿瘤学小组委员会增加了在唾液腺肿瘤中的使用。在 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南中，NCCN 专家组根据一项小型 2 期篮子试验 (Li, 2018) 建议使用 Kadcyla (2A 类) 治疗肺癌 HER2 突变患者。该试验评估了曲妥珠单抗 emtansine 对转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 突变患者的疗效。中位 PFS 为 5 个月 (95% CI, 3–9)。轻微毒性 (1-2 级) 包括输液反应、血小板减少和转氨酶升高；未报告与治疗相关的死亡。患者 (n = 18) 大多为女性 (72%)，不吸烟，且均具有腺癌组织学。另一项研究 (Iwama 2022) 评估了 22 名转移性 NSCLC 和 ERBB2 (HER2) 外显子 20 突变患者的 ado-trastuzumab emtansine 治疗效果。920 ado-trastuzumab emtansine 的总体缓解率为 38% (95% CI, 23%–56%)。中位总生存期为 8.1 个月。定义和测量
针对 ErbB/HER 受体酪氨酸激酶家族的抗体-药物偶联物的不断发展的范式
摘要：目前针对人类表皮生长因子受体 (HER) 家族的疗法，包括单克隆抗体 (mAb) 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，受到耐药性和全身毒性的限制。抗体-药物偶联物 (ADC) 是发展最快的抗癌疗法之一，目前 FDA 已批准 13 种。重要的是，ADC 代表了一种有前途的治疗选择，它有可能克服传统的 HER 靶向治疗耐药性，它能将强效细胞毒素特异性地递送到 HER 过表达的癌细胞，并发挥 mAb 和有效载荷介导的抗肿瘤功效。HER2 靶向 ADC 的巨大成功体现了 HER 靶向 ADC 的临床实用性，包括曲妥珠单抗 emtansine 和曲妥珠单抗 deruxtecan。尽管如此，改进现有 HER2 靶向 ADC 的策略以及针对其他 HER 家族成员（尤其是 EGFR 和 HER3）的 ADC 的开发仍然备受关注。迄今为止，尚未报道过 HER4 靶向 ADC。在本综述中，我们详细介绍了临床阶段的 EGFR、HER2 和 HER3 靶向单特异性 ADC 以及针对该受体家族的新型临床和临床前双特异性 ADC (bsADC)。最后，我们讨论了 HER 靶向 ADC 开发的新趋势，包括新型 ADC 有效载荷和 HER 配体靶向 ADC。