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统计评论-Palforzia
申请人Aimmune Therapeutics提交了Palforzia [Peanut（Arachis hypogaea）过敏原粉末DNFP]的生物制剂申请书（BLA）125696。此提交也是为了满足根据PALFORZIA的《儿科研究公平法》（PREA）建立的销售后要求（PMR）。PMR＃1：在PREA下递延儿科研究，以缓解包括过敏反应，包括过敏反应，这可能是在1至3岁的儿科患者中意外暴露于花生的情况下发生的。根据研究ARC005的结果，申请人提出的标签更改将Palforzia®的年龄指示扩展到1至3岁的患者。研究ARC005是3阶段，随机，双盲，安慰剂对照研究，评估了AR101在1至3岁之间的花生过敏儿童中的疗效和安全性。主要疗效分析是评估耐受至少600毫克花生蛋白（1043 mg累积）的受试者的比例，而在出口双盲，安慰剂对照食品挑战（DBPCFC）下，耐受的受试者的比例不超过轻度症状（DBPCFC）。，脱敏反应率为73.5％（95％CI：63.6，81.9），而48位接受安慰剂的受试者则为6.3％（95％CI：1.3，17.2）。治疗差异（AR101-SPEANBO）为67.2％（95％CI：50.0，84.5），下限95％CI超过了预先指定的边缘15％。满足了研究成功标准。总体而言，AR101组的受试者中有75.5％，安慰剂组中有58.3％的受试者发生了一个或多个与治疗相关的不良事件。最常见的与治疗相关的不良事件类别是皮肤和皮下组织障碍（49.0％AR101，37.5％安慰剂），GI疾病（45.9％AR101，20.8％安慰剂）以及呼吸，呼吸，胸腔和纵隔疾病（34.7％AR101，25.01，25.0.0.0％0％）。肾上腺素由13个事件的11（11.2％）AR101治疗的受试者和4个事件的2（4.2％）安慰剂治疗的受试者使用。在8名受试者中总共报告了9个严重的不良事件（6个AR101，6.1％； 2个安慰剂，4.2％）。研究人员没有考虑与研究治疗有关。在这项研究中没有受试者死亡。与安慰剂受试者相比，接受AR101的受试者的比例较高，患有治疗相关的AE，使用肾上腺素，SAE等。尽管如此，产品的总体安全概况似乎并未呈现主要的安全信号。我将临床审稿人推迟以进行进一步考虑。总而言之，第三阶段研究ARC005达到了预先指定的统计成功阈值。产品的总体安全概况似乎没有提出主要的安全问题。因此，我建议批准拟议指示的申请。
混合模型预测的天气和气候
研究人员对小鼠大脑中既能接收来自 rACC 的神经元投射，又能在预期镇痛期间表现出神经活动的区域进行了分析。为此，他们使用了一种名为“活跃群体靶向重组”（TRAP）的基因技术来识别 Fos 基因的表达，该基因的表达发生在神经元活跃之后。他们确定了三个大脑区域：纹状体、丘脑和丘脑底核，以及令研究人员惊讶的是，脑干中还有一对名为桥脑核（Pn）的结构。通过钙成像（检查清醒行为小鼠的神经元活动）、电生理学（记录脑切片中的神经元放电）和使用光控蛋白对 rACC-to-Pn 回路进行人工“光遗传学”激活和抑制，确定了安慰剂中 rACC-to-Pn 通路的因果作用。研究人员还利用单细胞 RNA 测序方法来观察基因表达，并表明相关的 Pn 神经元具有兴奋性并表达编码 δ-阿片受体的基因，支持安慰剂镇痛确实是由阿片类药物介导的想法。 Pn 充当大脑皮层和小脑之间的联络人。尽管已经观察到 Pn 被疼痛激活 8 ，但它们并未被认为是通常对疼痛作出反应和处理疼痛的大脑区域网络的一部分 - 称为疼痛基质。因为小脑是 Pn 神经元的主要目标，并且因为一位坚持不懈的审稿人推动了这项工作，作者接下来检查了在经历镇痛预期的小鼠中小脑皮层主要神经元 - 浦肯野细胞的活动。陈等人。确定了一组编码疼痛缓解预期的特定浦肯野细胞，并发现该细胞群的活动由 rACC-to-Pn 回路驱动（图 1b）。这并不是安慰剂镇痛的第一个动物模型；也不是第一次使用条件反射来研究疼痛 9 。但 Chen 等人无疑已经提供了迄今为止最深入的安慰剂镇痛神经解释，他们使用了目前可用于定义小鼠神经回路的所有现代高分辨率技术。安慰剂效应及其邪恶双胞胎“反安慰剂”（即个体对治疗的负面预期导致其症状恶化）对于此类解释都非常重要，因为它们在疾病和治疗的中介中普遍存在且非常强大。值得注意的是，安慰剂效应在人类中可能比在小鼠中更复杂，因为在人类中，除了条件反射之外，它还涉及基于口头指导和伴随的社会影响的期望。这里真正有趣的发现是，在所有可能的大脑区域中，Pn 和小脑负责产生期望，这一概念可能被假设
Dapagliflozin和Empagliflozin治疗慢性肾脏疾病：
Dapagliflozin [3] Dapa-CKD研究是一项安慰剂对照试验，其中包括2152例患者，并有2.4岁的随访期。纳入标准如下：EGFR 25-75 ml/min/1.73 m 2，UACR 22.6-565 mg/mmol，稳定的最大耐受性RAS阻断（除非有记录的不耐受）。EGFR的主要结果持续≥50％，持续EGFR <15 mL/min/1.73 m 2，ESKD，肾脏或心血管（CV）原因。在Dapagliflozin组的2152名参与者中发生了主要结果事件（9.2％），安慰剂组的2152名参与者中有312名参与者（14.5％）。预防一个主要结果事件所需的数字为19 [95％CI，15至27]）。估计GFR持续下降至少50％，终末期肾脏疾病或肾脏原因死亡的危险比为0.56（95％CI，0.45至0.68; p <0.001），CV或住院率的危险比为0.71 CV = 0.75％（95％CI），导致的危害比率为0.75％0.75％（95％CI）。在2型糖尿病的参与者和没有2型糖尿病的参与者中，达帕列氟嗪的作用相似。empagliflozin [4] Empa-kidney是关键，第三阶段，随机，平行组，双盲，安慰剂对照试验，包括6609例患者，并进行了2年的中位随访。主要结果是肾脏疾病进展的综合（定义为终末期肾脏疾病，EGFR持续降低到每1.73 m 2 / 1.73 m 2的每分钟每分钟，EGFR持续下降，基线的EGFR持续降低≥40％，或肾脏原因导致的死亡）或CV原因。两组的严重不良事件发生率相似。在empagliflozin组的3304例患者中，有432例（13.1％）发生肾脏疾病或死亡原因，在安慰剂组中，有3305例患者中有558例（16.9％）（危害比率为0.72; 95％置信区间[CI]，0.64至0.82; p <0.82; p <0.001; p <0.001; p <0.82; p <0.82; p <0.82; p <0.82;empagliflozin组的住院率低于安慰剂组（危险比，0.86; 95％CI，0.78至0.95; p = 0.003; p = 0.003），但是组相对于心脏故障或死亡的综合造成的群体差异和患者的综合造成了4.0％的4.0％，这是4.0％的4.0％。在安慰剂组中）或任何原因的死亡（分别为4.5％和5.1％）。
Cadth报销建议
One international, double-blind, randomized, phase III study (TOPAZ-1) consisting of previously untreated adult patients with locally advanced or metastatic BTC demonstrated that treatment with durvalumab plus gemcitabine and cisplatin resulted in a statistically significant overall survival (OS) advantage compared to placebo plus gemcitabine and cisplatin (median OS, 12.9 months [95% CI, 11.6 to 14.1个月]与11.3个月[95％CI，10.1至12.5个月]，HR，0.76 [95％CI，0.64至0。91]）。在地标为12-（54.3％对47.1％），18-（34.8％对24.1％）和24.1％）和24个月（23.6％vs. 11.5％）的OS的其他分析支持了Durvalumab Plus Plus Gemcitabine和gemcitabine和cisplatin所证明的生存优势。durvalumab也与无进展生存率的改善有关（[PFS] HR，0.75 [95％CI，0.63至0.89]），并且没有其他严重的安全问题，可管理的毒性概况。TOPAZ-1试验的结果也表明HRQOL没有损害。
达格列净和恩格列净治疗慢性心力衰竭：多重处方声明
有效性 达格列净和恩格列净是选择性可逆性 SGLT-2 抑制剂。它们减少近端肾小管肾小球滤液对葡萄糖的重吸收，同时减少钠的重吸收，从而导致尿液中葡萄糖的排泄和渗透性利尿。总体效果是减少容量超负荷、降低血压、降低前负荷和后负荷，这可能对心脏重塑和舒张功能产生有益影响，并保护肾功能。[5][6] 间接比较表明这两种治疗方法具有相似的临床效果，对生活质量的影响也相似。[4] 射血分数降低的心力衰竭 在两项关键试验中，达格列净和恩格列净在降低各自综合主要终点发生率方面优于安慰剂； DAPA-HF 研究中，达格列净降低了心血管 (CV) 死亡、因心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊的发生率 [7]，EMPORER- Reduced 研究中，达格列净降低了心血管死亡和因心力衰竭住院的发生率。[8] 在 DAPA-HF 研究中，与安慰剂加标准治疗相比，达格列净使复合终点所有单个成分的发生率降低了 26%（风险比 0.74，95% 置信区间 0.65 至 0.85；p<0.001）。它还降低了复合终点所有单个成分的发生率。[7] 在 EMPORER-Reduced 研究中，与安慰剂加标准治疗相比，恩格列净使复合终点的发生率降低了 25%（风险比 0.75，95% 置信区间 0.65 至 0.86；p<0.0001）。中位随访期为 16 个月，结果显示，与安慰剂相比，恩格列净具有临床疗效，且在标准治疗基础上加用可降低心血管事件风险。[8] 射血分数保留或轻度降低的心力衰竭 在两项关键试验中，对于射血分数保留（LVEF >40%）的心力衰竭患者，达格列净和恩格列净在降低各自的综合主要终点（心力衰竭恶化或心血管死亡）发生率方面优于安慰剂。在 DELIVER 试验中，达格列净将发病率降低了 18%（风险比 (HR) 0.82；[95% 置信区间 (CI) 0.73 至 0.92]；p<0.001）。[9]在 EMPEROR-Preserved 研究中，恩格列净使发病率降低了 21%（HR，0.79；[95% CI，0.69 至 0.90]；P<0.001）。[10]
SYNBIO® 益生菌和抗氧化剂膳食补充剂
摘要：航空公司机组人员不规律的生活方式、广泛/不利的工作相关暴露以及暂时缺氧对肠道菌群健康的影响，使人们对机组人员每日推荐摄入某些营养素的剂量越来越担忧。本研究的目的是确定每天服用 SYNBIO ® 益生菌 - 接骨木提取物补充剂 (ACTIVE) 是否有助于空乘人员的健康。一项双盲、随机、安慰剂对照研究中招募了 40 名健康机组人员，他们每天服用一粒 ACTIVE 胶囊或服用安慰剂，持续 30 天。通过经过验证的问卷评估肠道健康、健康相关生活质量和胃肠道耐受性。分析唾液和粪便样本，分别确定分泌性免疫球蛋白 A (sIgA) 水平和肠道菌群组成。与安慰剂组受试者相比，ACTIVE 组受试者的生理状况有所改善，心理总体幸福感指数 (PGWBI) 总分也显著高于安慰剂组。与安慰剂组相比，ACTIVE 组受试者的乳酸杆菌和双歧杆菌水平显著增加，而与补充开始时相比，乳酸杆菌显著增加，肠杆菌科细菌显著减少，证实了益生菌在胃肠道中的持久性以及直接拮抗和竞争排斥作用。此外，在补充结束时，ACTIVE 组的 sIgA 水平显著高于基线和安慰剂组。ACTIVE 补充剂可能对航空公司机组人员有益，可改善他们的生理状态、免疫防御能力以及应对压力条件时的胃肠道强度和效率。
CUREVAC第一代Covid-19疫苗候选疫苗CVNCOV的2B/3阶段试验的最终数据显示了18至60岁的年龄组的保护
tübingen，德国/美国波士顿 - 2021年6月30日 - Curevac N.V.（NASDAQ：CVAC），这是一家临床阶段的生物制药公司，开发了一种基于Messenger核糖核酸（MRNA”的新型变革性药物的新类别的变革性药物（MRNA），今天是对40,000阶段的最终分析的结果。 Covid-19疫苗候选者，CVNCOV。在最终分析时，在研究人群中循环的15种菌株的前所未有的情况下，CVNCOV证明了针对COVID-19疾病的总体疫苗疗效（疫苗83 vs. 145安慰剂），包括任何严重性，包括单一的非呼应无轻度症状。在18至60岁年龄段的参与者中证明了明显的保护，其功效为53％（疫苗71 vs. 136安慰剂），以应对任何严重程度以及所有15种鉴定菌株的疾病；对中度至重度疾病的保护为77％（9个疫苗与36安慰剂）。在同一年龄组中，CVNCOV提供了100％的保护（疫苗0 vs。6安慰剂）反对住院或死亡。在60岁以上的参与者中，代表了分析案例的9％，可用数据并不能实现统计上显着的疗效确定。数据在所有年龄段中确认CVNCOV的有利安全性。这项研究将继续完成针对试验参与者的后续分析。可用数据已传达给欧洲药品局（EMA）。
射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者的 Finerenone、血清钾和临床结果
结果 共纳入 6001 名参与者（3003 名随机接受 Finerenone 治疗，2998 名随机接受安慰剂治疗）。Finerenone 组的血清钾水平在 1 个月（中位数 [IQR] 差异，0.19 [0.17-0.21] mmol/L）和 3 个月（中位数 [IQR] 差异，0.23 [0.21-0.25] mmol/L）时均高于安慰剂组，并且这种状况一直持续到试验的剩余随访期。 Finerenone 增加了钾水平升高至 5.5 mmol/L 以上的风险（风险比 [HR]，2.16 [95% CI，1.83-2.56]；P < .001），并降低了钾水平降至 3.5 mmol/L 以下的风险（HR，0.46 [95% CI，0.38-0.56]；P < .001）。在两个治疗组中，低钾水平（< 3.5 mmol/L；HR，2.49 [95% CI，1.8-3.43]）和高钾水平（> 5.5 mmol/L；HR，1.64 [95% CI，1.04-2.58]）均与后续主要结果风险较高相关。尽管如此，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 finerenone 治疗的患者发生主要结局的风险通常较低，即使钾水平升高至 5.5 mmol/L 以上的患者也是如此。
ondexxya®（andexanet alfa）
在合并的OnDexXYA（所有剂量）分析集中总共包括417名健康受试者，并将156名受试者包括在合并的安慰剂分析集中。仅接受推注剂量（从90毫克到800 mg）和274剂接受甘露剂量（从400至800 mg），然后连续输注4 mg/min（低剂量）或8 min min（高剂量）或120分钟（高剂量），持续120分钟（480毫克）（480 mg）。不管与治疗的关系如何（TEAES），经过46.8％的ONDEXXYA治疗受试者，而接受安慰剂的受试者中有43.6％的人经历了46.8％的治疗。一个严重的不良事件（SAE）（SAE）（肾结石病）发生在经过ONDEXXYA治疗的健康志愿者中，安慰剂组中没有发生SAE。两个经过ONDEXXYA治疗的健康受试者有TEAE（输注相关反应），导致该研究过早停用。在安慰剂组中未观察到该研究的过早中断。表4中显示了合并健康志愿者研究中最常见的茶（见8.2临床试验不良反应）。
Cadth报销建议
一阶段III，双盲，安慰剂对照试验（敏捷; n = 146）表明，ivosidenib与氮杂丁丁（ivosidenib + Azacitidine）结合使用，从而增加了与IDH1 R132突变的新诊断为AML的成年患者，从而使成人患者与非强化化学相关化，从而增加了临床益处。The AGILE trial demonstrated that ivosidenib + azacitidine, when compared with placebo + azacitidine, resulted in statistically significant and clinically meaningful improvements in event-free survival (EFS) (hazard ratio [HR] = 0.33; 95% confidence interval [CI]: 0.16 to 0.69; P = 0.0011) and overall survival (OS) (HR = 0.44; 95％CI：0.27至0.73; p = 0.0005）在中间的随访时间。2年中位随访时间为28.6个月的OS率为53.1％（95％CI：|||| || |||||）和17.4％（95％CI：||| || || ||||）分别为ivosidenib + Azacitidine和chartbo + Azacitidine和Azacitidine群。PERC认为，与安慰剂 +阿扎西替丁相比，伊沃西二尼 +偶氮丁胺的安全性是可管理的，治疗伴随不良事件（TEAES）和3级茶水的发生率相似。PERC讨论了通过Ivosidenib治疗的QT延长和分化综合征的风险，并指出需要进行足够的监测和潜在剂量调整。