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MET 在人类癌症中的作用的确立导致了小分子抑制剂的开发，其中许多目前正在进行临床试验。迄今为止，人们对它们的治疗效果和可能出现的治疗耐药性一无所知，这也是其他受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂经常观察到的问题。为了预测获得性耐药的机制，我们通过用浓度不断增加的 MET 小分子抑制剂 PHA-665752 或 JNJ38877605 处理 MET 成瘾细胞来产生耐药细胞。耐药细胞显示 MET 基因扩增，导致 MET 表达增加和组成性磷酸化，随后是野生型 (wt) KRAS 的扩增和过表达。携带 KRAS 扩增的细胞逐渐失去对 MET 的依赖性并获得对 KRAS 的依赖性。我们的结果表明，MET 和 KRAS 扩增是特定 MET 抑制剂耐药性的普遍机制，因为在两种小抑制剂和不同组织型的不同细胞系中观察到了类似的结果。据我们所知，这是第一份报告显示 wt KRAS 的过度表达可以克服 RTK 抑制剂的抑制作用。鉴于针对其他酪氨酸激酶的抑制剂的耐药性细胞模型已经预测并证实了临床发现，我们的结果为预防和/或克服耐药性的策略提供了见解。
MET 和 KRAS 基因扩增 - IRIS-AperTO
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