多发性骨髓瘤(MM)是一种血液学癌,其特征是骨髓和毁灭性骨病中恶性血浆细胞的生长不受控制。MM细胞与肿瘤微环境(TME)细胞之间的相互通信驱动骨骼破坏,即使在缓解过程中,MM患者也持续存在。当前的疗法,包括双膦酸盐和denosumab,减少了MM骨化疾病患者的骨骼相关事件。仍然,这些药物的长期使用具有不利的副作用,包括骨吸收的完全关闭。因此,必须确定新的机制以将骨吸收恢复到生理水平,这对于寻找新靶标,扩展治疗选择的曲目并减少潜在的负面副作用至关重要。我们先前表明,MM细胞通过增加骨细胞凋亡和RANKL产生来刺激局部骨破坏,这是破骨细胞形成的必不可少的细胞因子。然而,OT中RANKL上调的分子机制尚不清楚。mM细胞产生丰富的MIP1α,这是一种与MM结局不佳相关的促炎性趋化因子,并且已知会增加成骨细胞中RANKL表达。在这项研究中,我们研究了MM衍生的MIP1α对MM-TME中骨细胞中RANKL调节的贡献。首先,我们确定骨细胞使用qPCR表达了良好的MIP1α受体CCR1,CCR3和CCR5。此外,我们发现重组MIP1α的治疗在骨细胞和含有原发性骨细胞的离体鼠长骨中增加了约2倍的RANKL表达。接下来,我们表明,从人JJN3 MM细胞或鼠5TGM1 MM细胞中使用25%条件培养基(CM)处理骨细胞,RANKL表达增加了约1.5-2倍。用抗MIP1α抗体处理完全阻断了这种作用。我们还观察到siRNA介导的MM细胞中MIP1α的敲低阻断了体外骨细胞RANKL调节。最后,我们生成了一个稳定的MM细胞系,MIP1α击倒了〜95%(MM-MIP1α-KD),并用盐水,MM对照细胞或MM-MIP1α-KD细胞在室内接种小鼠。对照细胞增加了在皮质骨中表达RANKL的骨细胞的数量,而MM细胞中MIP1α的敲低使RANKL-阳性骨细胞的患病率恢复为幼稚小鼠的水平。与该观察结果一致,MM细胞中MIP1α的敲低减轻骨质流失和肿瘤生长减少。这些结果表明MIP1α调节骨细胞RANKL表达以促进骨骼破坏和肿瘤进展。
主要关键词