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调节癌细胞、免疫细胞或两者的代谢是增强营养竞争性肿瘤微环境中癌症免疫疗法的一种有前途的策略。谷氨酰胺已成为理想的靶标，因为癌细胞高度依赖谷氨酰胺来补充有氧糖酵解过程中的三羧酸循环。然而，非特异性谷氨酰胺限制可能会在无关组织中引起不良影响，因此谷氨酰胺抑制剂迄今为止在临床上取得的成功有限。在这里，我们报告了一种氧化还原响应性前药 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 (redox-DON) 的合成和评估，用于肿瘤靶向谷氨酰胺抑制。当用于治疗患有皮下 CT26 小鼠结肠癌的小鼠时，与最先进的 DON 前药 JHU083 相比，redox-DON 表现出同等的抗肿瘤功效，但安全性大大提高，特别是在脾脏和胃肠道中。此外，redox-DON 与检查点阻断抗体协同作用，导致肿瘤小鼠的持久治愈。我们的结果表明 redox-DON 是一种安全有效的肿瘤靶向谷氨酰胺抑制疗法，有望增强代谢调节免疫疗法。可逆化学修饰方法可推广到其他具有明显毒性的代谢调节药物。
受控释放杂志 - 信息科学 - EPFL
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