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2001年Crews首次提出利用细胞内固有蛋白质降解机制(泛素-蛋白酶体系统)消除致病蛋白的概念,即蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)[1]。2017年以来PROTAC技术进入加速发展期[2]。根据PROTAC-DB [3] 的不完全统计,目前共有5388个PROTAC分子,其中26个PROTAC分子已进入临床试验,涉及实体瘤、血液系统癌症、自身免疫性疾病等适应症(图1)[4-6]。在过去的20年里,研究人员认识到PROTAC技术的巨大潜力,并明确了其局限性,例如溶解性和生物利用度差、对健康组织有潜在毒性(靶向和脱肿瘤毒性)[7,8]。因此,目前的前沿研究主要集中于解决PROTAC的缺点,并通过其他技术手段提高药物的可利用性,如纳米材料技术[9-11]和前体药物策略[12-14]。PROTAC技术对药物治疗产生了革命性的影响,为研究提供了新的工具

PROTAC 在靶标识别和验证中的应用

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