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摘要目的:局部肿瘤进展是无法手术切除的胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者发病率和死亡率显著上升的原因。迫切需要实现持久局部控制的新型有效方法。我们测试了 CPI-613 (devimistat)(一种首创的线粒体代谢小分子研究抑制剂)是否能够改变癌细胞能量代谢并使 PDAC 细胞对放射治疗 (RT) 敏感。方法和材料:分别使用台盼蓝染料排除试验、菌落形成试验和 7-氨基放线菌素 D 试验确定 RT 与 CPI-613 联合治疗对 PDAC 细胞 (MiaPaCa-2 和 Panc-1) 活力、克隆形成潜力和细胞死亡诱导的影响。使用 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物和球状体形成试验测量了 CPI-613-RT 和化疗药物(吉西他滨或 5-氟尿嘧啶)在 MiaPaCa-2 细胞中的协同作用。使用液相色谱-质谱法分析用 RT、CPI-613 或两者处理的代谢物,以确定能量代谢的变化。结果:本研究表明,与单独使用 RT 相比,单次分次 RT(2 和 10 Gy)与 CPI-613 的组合显著抑制了 PDAC 细胞生长。分子分析显示,α-酮戊二酸脱氢酶在蛋白质水平上受到抑制。此外,我们证明,当用 RT-CPI-613 组合处理时,PDAC 细胞的细胞死亡率增加。对接受 CPI-613-RT 治疗的 PDAC 细胞进行靶向代谢组学分析,发现关键线粒体代谢物发生了改变,并且

利用 CPI-613 靶向细胞代谢可增强胰腺癌细胞对放射疗法的敏感性

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