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大规模基因筛查和分析已使人们能够提名新的肿瘤靶点，但开发针对这些靶点的强效和选择性小分子抑制剂仍然是一项资源密集型工作。此外，酶抑制不一定会产生与靶向基因敲除相同的表型。我们开发了纵向分析分析特定编辑 (LAPSE)，它利用 CRISPR 技术进行精确编辑并跟踪突变等位基因频率以揭示细胞命运。这可用于确认癌细胞生长是否特别需要酶活性，或者可以通过跟踪精确的氨基酸替换或框架内缺失来确定特定的蛋白质-蛋白质相互作用。在前者的情况下，观察到酶失活突变从存活细胞的等位基因库中消失表明靶标的药理学抑制足以引起生长抑制。相反，通过存活细胞中的等位基因扩增观察到的挽救和维持癌细胞活力的催化失活突变表明需要靶向蛋白质降解才能产生治疗效果。我们已成功应用 LAPSE 检测来指导多种靶标（包括激酶、甲基转移酶和乙酰转移酶）的药物研发工作。通过 NGS 和单细胞分析，我们提高了等位基因分析的分辨率，并且最近还扩展了 LAPSE 技术以用于体内靶标评估。
辉瑞海报利用基于 CRISPR 的 LAPSE - ...
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