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引言TAK-243(也称为MLN7243)是泛素样修饰的一类抑制剂,它激活酶1(UBA1),它催化了泛素偶联级联的第一步(1-3)。通过此casade,蛋白质底物用单或多泛素蛋白标记,以诱导其蛋白酶体降解或调节其功能(4,5)。此过程是通过多步酶反应执行的,从而以泛素激活酶(E1)的方式激活泛素,以ATP依赖性方式激活。此步骤之后是将活化的泛素从E1的催化半胱氨酸位点转移到一种同源泛素偶联E2酶(E2S)中的一种中的催化性半胱氨酸。然后将泛素通过E2S转移到蛋白质底物上,此步骤由泛素连接酶(E3S)促进。虽然UBA1是细胞中主要的泛素E1,但有30多个泛素E2和数百个泛素E3s以高度协调的和特异性的方式介导底物的ubiq-依比克化(6)。我们先前报道说,与正常造血细胞相比,急性髓性白血病(AML)细胞系和原发性患者样本更依赖于UBA1的活性,因此与UBA1抑制更易受关系(7)。uba1作为癌症的治疗靶标(8)。因此,我们在AML的临床前模型中评估了选择性UBA1抑制剂TAK-243,发现它在体外和体内表现出有效的抗血性活性(9,10)。类似的发现也有

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