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引言黑色素瘤与所有其他恶性肿瘤相比，在晚期疾病中形成脑转移（BRM）的倾向最高（1）。免疫检查点抑制剂（ICI）已成为晚期黑色素瘤的中央治疗方法，并且仅在过去5年内进行了II期临床试验，才表明这些药物的颅内功效（2）。结合ipilimumab和nivolumab的最有效的ICI方案的响应率接近58％，但59％的个体发展了3-4级严重的不良事件（3）。对于那些最初没有反应，治疗进展或发展限制治疗的毒性（例如水肿或辐射坏死）的人，迫切需要替代方法。那些活跃的，以前未经治疗的BRM的人具有进一步的治疗局限性，因为许多试验仅允许那些患有小的，异常的转移或以前受辐照病变的试验。对穿透血脑屏障（BBB）并改善ICI活动的替代策略有直接且未满足的需求，而不会加剧毒性。最近的证据表明双重ICI和血管生成靶向的协同作用（4，5）。肿瘤利用增强的VEGF信号传导来逃避免疫系统并通过增加血管生成来促进生长（6）。用高剂量IL-2或ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的生存率降低与较高的VEGF水平有关，因此，这表明可溶性VEGF可以用作临床结果的生物标志物，并具有逆转免疫抑制性肿瘤微型微环境（TME）的潜在靶标（TME）（7，8）。VEGF促进了Treg和髓样衍生的抑制细胞（MDSC）膨胀，抑制DC成熟，减轻效果T细胞反应，并改变淋巴细胞的运输到肿瘤中（9-14）。相反，血管生成抑制剂会促进T细胞浸润并减少免疫抑制肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）（15，16）。
MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍lenvatinib或抗VEGF与抗PD-1结合使用...
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