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人类遗传证据富含批准药物的副作用Eric Vallabh Minikel 1（OrcID：0000-0003-2206-1608），Matthew R. Nelson 2,3†（OrcID：0000-0000-0000-0000-0000-0000-0001-5089-5867）1。史丹利精神病学研究中心，剑桥，马萨诸塞州02142 2。Deerfield Management Company，L.P。，纽约，纽约10010 3。 Genscience LLC，纽约，纽约10010†通讯作者：mnelson@genscience.com摘要安全失败是药物开发成功率低的重要因素。 人类遗传证据可以选择疾病中的药物靶标，并丰富成功计划。 在这里，我们试图确定人类的遗传证据是否也可以富含认可药物的标记副作用（SES）。 我们将SES的SIDE数据库与全基因组关联研究，孟德尔氏病和体细胞突变的人类遗传证据相结合。 SES的可能性是具有类似SE的性状的人类遗传证据的药物的可能性的2.0倍。 当特征和SE彼此最相似时，富集最高，并且在批准的指示也与SE相似的药物方面非常强大。 遗传证据的富集对于更特定于药物，影响更多的人并且更加严重的SES最大。 SES映射到的疾病区域之间存在明显的异质性，心血管SES的阳性预测值最高。 这支持在药物发现过程中早期人类遗传证据的整合，以确定在药物开发过程中要监测或减轻的潜在SE风险。Deerfield Management Company，L.P。，纽约，纽约10010 3。Genscience LLC，纽约，纽约10010†通讯作者：mnelson@genscience.com摘要安全失败是药物开发成功率低的重要因素。人类遗传证据可以选择疾病中的药物靶标，并丰富成功计划。在这里，我们试图确定人类的遗传证据是否也可以富含认可药物的标记副作用（SES）。我们将SES的SIDE数据库与全基因组关联研究，孟德尔氏病和体细胞突变的人类遗传证据相结合。SES的可能性是具有类似SE的性状的人类遗传证据的药物的可能性的2.0倍。富集最高，并且在批准的指示也与SE相似的药物方面非常强大。遗传证据的富集对于更特定于药物，影响更多的人并且更加严重的SES最大。SES映射到的疾病区域之间存在明显的异质性，心血管SES的阳性预测值最高。这支持在药物发现过程中早期人类遗传证据的整合，以确定在药物开发过程中要监测或减轻的潜在SE风险。简介安全问题是候选药物失败的主要因素1。药物靶标和表型结果之间人类遗传学的因果证据可以在开发之前对候选药物的潜在目标安全责任提供见解2。遗传证据2支持的不良事件轶事和人类基因功能丧失的负面后果支持的药物耐受性3。有条理的研究表明，具有与给定器官系统有关的遗传证据的药物靶标更可能在该器官系统4中表现出副作用（SES），并且具有SES的药物更有可能与靶靶蛋白与相关的Mendelian疾病结合5。现象全关联研究6，功能丧失变体7的策展以及研究了稀有纯合功能丧失参与者的临床和分子后果的研究8用于评估潜在的目标上的目标负债。但支持SES遗传证据的预测价值仍然有限。我们最近重新审视了我们先前的观察，即人的遗传证据支持蛋白质靶标与药物指示之间的因果关系，这表明它将临床成功率提高了2.6 9。这样做，我们建立了一种通过基于医学主题标题（网格）项的相似性矩阵来映射人类遗传学特征的方法。我们在此使用相同的方法将遗传证据与SES联系起来，并确定它们是否相似地富集。分配允许的定量相似性分数
人类遗传证据丰富了批准药物的副作用
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