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1 CRISP-HR Therapeutics，加利福尼亚州圣卡洛斯 94070 摘要 CRISPR 支持的细胞和基因疗法有可能彻底改变遗传医学领域。然而，由于当前工具和技术的局限性，绝大多数罕见病仍然无法治愈。到目前为止，大多数矫正治疗方法仅限于逐个突变的方法，其中 HDR 或较新的技术（如碱基编辑或主要编辑）一次重写小片段 DNA（~1-100 bp）。虽然这些方法很强大，但短编辑窗口（相对于人类基因的大小）在经济和/或技术上与大多数罕见疾病突变谱不兼容。在这里，我们首次证明 CRISPR/Cas9 可用于通过我们称为“长距离重写”的无选择过程同时“重写”人类基因组的 7kb+ 部分。长距离重写方法与多种核酸酶、细胞类型和基因组位点兼容，并且可以与基于双链断裂 (DSB) 和非 DSB 的方法一起使用。简介 CRISPR 和相关技术已被证明在从基础研发到工业以及最近的治疗应用的各个领域都非常有用。CRISPR/Cas9 系统最基本的用途是针对基因组中的特定 DNA 片段并创建小的插入或删除 (INDEL) 来破坏各种遗传元素（蛋白质编码序列、启动子/增强子、剪接位点等）。1–4 虽然这是一种强大的技术，但由于“破坏”基因可产生治疗益处的疾病非常有限，因此该方法在治疗应用方面受到限制。此外，人们越来越担心通过有害的双链断裂 (DSB) 介导的编辑产生的不良局部和全局副作用。5,6 因此，人们一直在努力开发工具和技术，以实现更可编程和更复杂的编辑，同时减少不良副作用。这些努力促成了各种具有扩展功能的 Cas9 融合蛋白的开发，例如 Base 和 Prime 编辑器 7,8 、CRISPRa 和 CRISPRi 9,10 、旨在操纵内源性修复途径选择的 Cas 蛋白工程 11-13 ，以及无数其他功能 14 。这些努力使得我们能够选择性地替换特定碱基、将任何碱基交换为另一个碱基、在不进行基因组修饰的情况下调节基因表达，以及操纵
实现多千碱基长距离传输的方法和技术......
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