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异位脂质沉积、线粒体损伤和炎症反应会导致糖尿病肾病 (DKD) 的发展；然而，这些过程之间的机制联系仍不清楚。在这项研究中，我们证明神经酰胺合酶 6 (CerS6) 主要位于肾小球的足细胞中，并在两种不同的糖尿病小鼠模型中上调。足细胞特异性 CerS6 敲除可改善雄性糖尿病小鼠和患有阿霉素诱发肾病的雄性小鼠的肾小球损伤和炎症反应。相反，足细胞特异性 CerS6 过度表达足以诱发蛋白尿。从机制上讲，CerS6 衍生的神经酰胺 (d18:1/16:0) 可以与线粒体通道蛋白 VDAC1 的 Glu59 残基结合，引发线粒体 DNA (mtDNA) 泄漏，激活 cGAS-STING 信号通路，最终促进肾脏的免疫炎症反应。重要的是，DKD 和局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 患者肾活检样本中的足细胞中 CERS6 表达增加，并且 CERS6 的表达水平与肾小球滤过率呈负相关，与蛋白尿呈正相关。因此，我们的研究结果表明，针对 CerS6 可能是治疗蛋白尿性肾病的潜在治疗策略。
CerS6 将神经酰胺代谢与糖尿病肾病中的先天免疫反应联系起来
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