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摘要：类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是其在SARS-COV-2生命周期中关键作用的有前途的治疗靶标。通过基于SARS-COV-2 PLPRO-GRL0617复杂结构的环形成策略设计和合成了一系列1,2,4-氧化唑衍生物。系统结构 - 活性关系研究表明，向GRL0617引入氧化二唑和芳基羧酸部分可增强酶促抑制活性，亲和力和PLPRO的去泛素化能力。具有PLPRO抑制活性（IC 50 = 1.8和1.0μm）和对SARS-COV-2（EC 50 = 5.4和4.3μm）的1,2,4-氧二唑13F和26R，具有PLPRO抑制活性（IC 50 = 1.8和1.0μm），并且具有良好的代谢稳定性（T 1/2> 93.2 min）和较高的plasma（t 1/2> 93.2 min）和抗病毒（AUC 0）（AUC 0）= 17,3,30-11 17,3.3小鼠中的24,289.76 ng·h/ml）。尤其是，中等口服生物利用度为39.1％和有效抗病毒活性的化合物26R值得在体内进一步研究。我们的发现为发现针对PLPRO的抗病毒剂提供了新的见解。■简介
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