背景:DNA甲基化模式的变化与肿瘤的发生发展密切相关,其中DNA甲基转移酶3α(DNMT3a)起着重要作用。但DNMT3a在肺腺癌(LUAD)中的作用和机制尚不清楚。本研究旨在探讨DNMT3a对LUAD细胞增殖和转移的潜在影响并探索其潜在的分子机制。方法:采用免疫组化和Kaplan-Meier生存分析方法探讨DNMT3a和组蛋白去乙酰化酶7(HDAC7)的表达与患者生存、预后及临床病理特征的关系。在体内和体外研究DNMT3a对LUAD细胞增殖和转移的影响。本研究采用重组慢病毒介导的体外基因过表达或敲减、蛋白质印迹法、定量实时聚合酶链式反应(qRT-PCR)等方法,阐明DNMT3a促进LUAD细胞增殖和转移的潜在分子机制。结果:DNMT3a或HDAC7高表达与LUAD患者预后不良、AJCC第8版分期高、肿瘤分化差呈正相关,DNMT3a/HDAC7共同低表达的LUAD患者预后最差。DNMT3a上调可以通过上调HDAC7,进一步激活下游介质ZEB1和c-Myc的表达,促进LUAD细胞增殖和转移。相反,HDAC7 的过表达逆转了由 DNMT3a 下调介导的肿瘤生长和转移的减弱以及 c-Myc 和 ZEB1 表达的抑制,进一步表明 LUAD 中 DNMT3a 和 HDAC7 之间存在正反馈调节。结论:我们的研究结果首次证实,DNMT3a 通过上调 HDAC7 并进一步诱导 ZEB1 和 c-Myc 上调,充当诱导 LUAD 恶性进展的肿瘤启动子。靶向 DNMT3a 和 HDAC7 可能是 LUAD 的一种有前途的治疗策略。
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