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雌激素受体 α (ESR1) 基因的配体结合域 (LBD) 的获得性突变是转移性 ER + 乳腺癌患者内分泌疗法耐药的常见机制。尤其是 ESR1 Y537S 突变与大多数用于治疗乳腺癌的内分泌疗法产生耐药性有关。通过对近 1,200 种美国联邦药物管理局 (FDA) 批准的药物进行高通量筛选，我们发现溴结构域和末端外结构域 (BET) 抑制剂 OTX015 是 ESR1 突变细胞生长的主要抑制剂之一。OTX015 在抑制 ESR1 突变异种移植生长方面比选择性 ER 降解剂氟维司群更有效。与 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 联合使用时，OTX015 诱导的肿瘤消退效果比目前标准治疗方案 abemaciclib + 氟维司群更有效。OTX015 对 Y537S 突变乳腺癌细胞具有优先活性，并在与 WT 细胞的竞争研究中阻止了它们的克隆选择。因此，BET 抑制有可能预防和克服乳腺癌中 ESR1 突变引起的内分泌治疗耐药性。
通过 BET 抑制靶向 ESR1 突变诱导的乳腺癌转录成瘾
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