慢性疼痛影响着全球数百万人,迫切需要新的治疗方法。确定新型镇痛策略的一种方法是了解导致人类遗传性疼痛不敏感障碍的生物功能障碍。在本文中,我们报告了最近发现的大脑和背根神经节表达的 FAAH-OUT 长链非编码 RNA (lncRNA) 基因如何调节相邻的关键内源性大麻素系统基因 FAAH,该基因编码可降解花生四烯酸酰胺的脂肪酸酰胺水解酶。我们证明 FAAH-OUT lncRNA 转录的中断会导致 FAAH 启动子内发生 DNMT1 依赖的 DNA 甲基化。此外,FAAH-OUT 包含一个保守的调控元件 FAAH-AMP,可作为 FAAH 表达的增强子。此外,通过对患者来源的细胞进行转录组分析,我们发现了因 FAAH-FAAH-OUT 轴破坏而失调的基因网络,从而为理解观察到的人类表型提供了连贯的机制基础。鉴于 FAAH 是治疗疼痛、焦虑、抑郁和其他神经系统疾病的潜在靶点,对 FAAH-OUT 基因调节作用的新认识为未来基因和小分子疗法的开发提供了平台。