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同源重组修复缺陷的肿瘤通常对针对 DNA 修复途径的药物敏感，包括 PARP 抑制剂 (PARPi) 和铂类药物。尽管 PARP1/2 抑制剂具有临床益处，且已获 FDA 批准用于治疗某些 BRCA 突变癌症，但许多患者的疾病控制并不完全并且产生了耐药性。PARP 抑制剂已被证明可与化疗和铂类药物产生协同作用，但由于毒性重叠，此类组合在临床上受到限制，这凸显了对新组合策略的需求。我们之前报告已鉴定出 USP1 可选择性杀死 BRCA1/2 突变癌细胞的靶点。TNG348 是一种口服、变构和强效的 USP1 (USP1i) 抑制剂。这里我们介绍了 TNG348 在多种 BRCA1/2 突变体和其他同源重组缺陷 (HRD) 肿瘤模型中的作用机制和临床前疗效，证明了其治疗潜力。在临床前模型中，当与针对 DNA 修复途径的药物（包括 PARP 抑制剂）结合时，TNG348 活性会进一步增强。在获得性 PARPi 耐药性的 PDX 模型中，TNG348 表现出与 PARPi 的强大组合活性，证明了 USP1i + PARPi 能够在获得性耐药的情况下恢复对 PARPi 的敏感性。有和没有 PARPi 或 USP1i 的基于 CRISPR 的药物锚定筛选表明，这种协同作用是由不重叠的作用机制驱动的。虽然对 USP1i 或 PARPi 的敏感性与 HRD 状态有关，但对 PARPi 而非 USP1i 的耐药性发生在屏蔽蛋白成分的敲除和其他先前报道的机制下。相比之下，通过敲除参与 PCNA 泛素化和跨损伤合成的基因，可以独特地获得对 USP1i 的抗性。总之，这些数据支持临床开发计划，以评估 TNG348 作为单一药物和与 PARP1i 联合用于 BRCA1/2 突变体和其他 HRD 肿瘤患者。
TNG348 海报 ENA 2023Final
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