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lim激酶，limk1和limk2，已成为开发抑制剂的有希望的靶标，并潜在地治疗多种主要疾病。limk在细胞骨架重塑中起着至关重要的作用，作为Rho-GTPase家族的小G蛋白的下游效应子，以及作为肌动蛋白去聚合因子Cofilin的主要调节剂。在本文中，我们描述了新型四氢吡啶吡咯吡汀limk抑制剂的概念，合成和生物学评估。同源性模型首先是为了更好地说明初步化合物的结合模式并解释生物学活性的差异。产生了60多种产品的文库，并在中低纳莫尔范围内测量了体外酶促活性。然后在Cofilin磷酸化Inhi Bition的细胞中评估了最有希望的衍生物，这导致了52的鉴定，该鉴定在激酶选择性面板中对LIMK表现出极好的选择性。我们还证明了52个通过干扰肌动蛋白丝影响细胞细胞骨架。使用该衍生物使用三种不同细胞系的细胞迁移研究对细胞运动表现出显着影响。 最后，解决了与52复合的Limk2的激酶结构域的晶体结构，从而大大改善了我们对52和Limk2活性位点之间相互作用的概念。 报告的数据代表了开发更有效的肢体抑制剂以用于未来体内临床前验证的基础。使用该衍生物使用三种不同细胞系的细胞迁移研究对细胞运动表现出显着影响。最后，解决了与52复合的Limk2的激酶结构域的晶体结构，从而大大改善了我们对52和Limk2活性位点之间相互作用的概念。报告的数据代表了开发更有效的肢体抑制剂以用于未来体内临床前验证的基础。
四氢吡啶肢体抑制剂：结构活性研究和生物学特征
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