免疫细胞的过继转移已被证实是一种很有前途的癌症治疗方法。虽然最初的研究集中于具有内源性抗肿瘤活性的自体肿瘤浸润淋巴细胞的转移(1、2),但病毒载体设计、分子生物学和淋巴细胞培养方面的进步促进了基因工程 T 细胞治疗领域的快速发展。合成基因整合到淋巴细胞中可以产生大量 T 细胞,这些 T 细胞可以统一靶向特定的肿瘤抗原,从而克服了对内源性 T 细胞受体介导的抗肿瘤功能的依赖,并扩大了可靶向肿瘤抗原的范围。治疗恶性疾病的一种方法是将嵌合抗原受体 (CAR) 引入大量外周自体 T 细胞 (3)。迄今为止,CAR T 细胞疗法的临床疗效主要局限于血液系统恶性肿瘤。截至 2020 年 8 月,FDA 已批准三种用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的产品,全球有 200 多项针对各种血液系统恶性肿瘤的活跃/正在招募临床试验。相比之下,CAR-T 细胞治疗实体瘤的进展迄今为止一直很缓慢 (4 – 7)。在实体瘤环境中,CAR-T 细胞疗法反应不佳有几个潜在原因。首先,效应细胞必须运输并渗透到肿瘤中,这个过程需要外渗、趋化性和基质组织渗透。工程淋巴细胞必须穿过粘附分子减少的异常肿瘤血管,经历趋化因子/趋化因子受体不匹配 (8),并且必须穿过密集的细胞和基质屏障。进入肿瘤微环境 (TME) 后,效应细胞会遇到不利条件,例如
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