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o FTC 前药纳米颗粒悬浮液实现了 20 倍的半衰期延长，并完全保护人源化小鼠免受 14 天内的 HIV 暴露。 o 重新定位现有的口服药物时，快速水解是非常可取的。 前药策略可能适用于 INH。 o 对新型 INH 前药（由 JHU-CHAI 在 LONGEVITY 下开发）的初步研究证实，未配制的前药会快速水解以释放 INH。 在体外，前药在 10 分钟内大鼠、小鼠和兔血浆中完全转化为 INH。 小鼠静脉注射给药后，前药无法检测到。 千克级合成已优化（CELT）；临床前评估正在进行中。 非活性成分。即使使用了 FDA GRAS 赋形剂，LAI 也需要比批准产品更高的剂量（以稳定所需的大量 API 质量）。 新型 LAI RBT 配方的毒性归因于非活性成分。 o 在 RBT-LAI 后，大鼠出现严重的 ISR。o 一种新颖的原发性肌肉细胞毒性试验表明存在一种非活性成分。 HuSKMC 细胞毒性试验可能提供一种快速的赋形剂选择工具。需要可靠的 LAT 体外-体内相关性 (IVIVC) 来加速开发并减少动物使用。 对九种 LA 材料体内暴露曲线的先验预测与 PK 研究不可靠匹配，揭示了知识差距（例如 FTC）。o IVIVC 基于将体外释放动力学与 IV PK 分布卷积。o IVIVC 准确预测了大鼠中 FTC 的排序释放率和 PK 暴露；未确定用于在 LAT 之间进行稳健的体外-体内外推的缩放因子。 需要进一步开发体外方法以更好地进行体内预测。需要对 LAI PK 进行动物到人类的缩放，以更好地预测人类剂量、指导决策和加速 P1 开发。 IM LAI 的半衰期在不同物种之间有所不同（例如 CAB 和 RPV）。 o 我们获取了 11 种 IM LAI（出版物和内部研究）的匹配大鼠和人类数据，并从触发器动力学确定了释放速率。 o 小鼠 < 大鼠 < 人类的 PK 半衰期。 o 对少菌性小鼠模型的启示。 需要针对特定物种的算法来扩展临床前 PK。 o 组合数据集使两种方法的初步研究成为可能： 线性回归（人类 Ka vs 大鼠 Ka）。 Ka 按身体大小进行异速缩放（预测的人类 Ka = 大鼠 Ka x 0.255）。 o 发现 CAB 和 RPV 的人类 PK 预测合理一致（分别假设 50% 和 100%F）。 o 验证需要对新型 LAI 进行先验应用。
LAI TB 药物研发概述 - LEAP
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