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HER2+/HR+乳腺癌是一种特殊分子类型的乳腺癌，现有治疗方法易产生耐药，需要“精准治疗”。吡咯替尼是一种泛HER-1激酶抑制剂，可用于HER2阳性肿瘤，而SHR6390是一种CDK4/6抑制剂，可以抑制ER+乳腺癌细胞周期进展和癌细胞增殖。在癌细胞中，HER2和CDK4/6信号通路可能不是冗余的，SHR6390与吡咯替尼联合抑制两条通路可能对HER2+/HR+乳腺癌产生协同抗癌作用。在本研究中，我们确定了双药联合使用的协同作用及其潜在的分子机制。我们发现SHR6390和吡咯替尼联合使用在体外协同抑制了HER2+/HR+乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。两药联合应用可诱导HER2+/HR+乳腺癌细胞株G1/S期阻滞及凋亡；两药联合应用可延长异种移植模型体系中肿瘤复发的时间。通过二代RNA测序技术及吡咯替尼耐药细胞株富集分析发现，FOXM1与诱导HER2靶向治疗耐药有关。在HER2+/HR+乳腺癌细胞株中，两药联合应用可进一步降低FOXM1磷酸化，从而在一定程度上增强抗肿瘤效果。这些结果提示SHR6390与吡咯替尼联合应用可能通过调控FOXM1来抑制HER2+/HR+乳腺癌的增殖、迁移和侵袭。
加州大学戴维斯分校
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