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L-377,202 前药由阿霉素 (Dox) 与前列腺特异性抗原 (PSA) 肽底物结合而成，该肽底物可在肿瘤部位被酶活性 PSA 裂解。尽管在 I 期试验中最初很有希望，但由于某种程度的非特异性激活和毒性问题，L-377,202（本文称为 Dox-PSA）的进一步测试已停止。为了提高 Dox-PSA 的安全性，我们将其封装到低温敏感脂质体 (LTSL) 中以绕过全身激活，同时在轻度高温 (HT) 下控制释放时保持其生物活性。观察到暴露于轻度 HT 的 PSA 表达细胞的细胞核中活性前药的时间依赖性积累，表明 Dox-PSA 有效地从 LTSL 中释放出来，被 PSA 裂解并以游离 Dox 的形式进入细胞核。此外，我们已经证明，在 37°C 下，负载 Dox-PSA 的 LTSL 可以阻断其生物活性，而与游离 Dox-PSA 相比，与轻度 HT 结合会导致 2D 和 3D PC 模型中的细胞毒性增强。更重要的是，与游离 Dox-PSA 相比，封装在 LTSL 中的 Dox-PSA 延长了其血液循环时间，并减少了 C4-2B 肿瘤小鼠心脏中的 Dox 积累，从而显著改善了 Dox-PSA 的治疗窗口。最后，在实体和转移性 PC 肿瘤模型中，负载 Dox-PSA 的 LTSL 与 HT 相结合显著延缓了肿瘤生长，其速度与用游离 Dox-PSA 治疗的小鼠相似。这表明该策略可以阻断 Dox-PSA 的系统性裂解而不会降低其在体内的功效，这可能是治疗局部晚期 PC 患者的更安全的选择。
生物材料学报
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