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摘要 背景 LTX-315 是一种源自牛乳铁蛋白的溶瘤肽，具有诱导癌症免疫原性细胞死亡的能力。然而，LTX-315 触发抗肿瘤免疫反应的机制仍然不太清楚。程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的表达在很大程度上决定了针对该特定免疫检查点的癌症免疫疗法的功效和有效性。本研究旨在证明 LTX- 315 在 PD-L1 抑制诱导的抗胰腺癌免疫中的潜在作用和机制。 方法 使用免疫缺陷和免疫功能正常的小鼠模型来评估单一疗法和联合疗法的治疗效果。流式细胞术和免疫组织化学用于评估免疫微环境。多组学分析用于识别潜在靶点和下游信号通路。内部组织微阵列和开放获取的 Cancer Genome Atlas 数据集都用于评估其在胰腺癌预后的临床相关性。结果 LTX-315治疗可抑制胰腺肿瘤中PD-L1的表达并增强淋巴细胞浸润。ATP11B被确定为LTX-315的潜在靶点，也是维持胰腺癌细胞PD-L1表达的关键调节因子。就机制而言，ATP11B以CKLF样MARVEL跨膜结构域6（CMTM6）依赖的方式与PD-L1相互作用。ATP11B的耗竭促进CMTM6介导的溶酶体降解PD-L1，从而重新激活免疫微环境并诱导抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌临床样本中证实了ATP11B，CMTM6和PD-L1之间的显著相关性。结论 LTX-315首次被确定为通过ATP11B诱导PD-L1下调的肽药物。因此，LTX-315 或开发 ATP11B 靶向药物可能会提高癌症免疫治疗的疗效。
溶瘤肽 LTX-315 通过靶向 ATP11B-PD-L1 轴诱导抗胰腺癌免疫
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