质膜富含受体和信号蛋白,这些受体和信号蛋白可从细胞外空间进行药理学干预。在这里,我们在多个癌症模型中使用人细胞表面蛋白质组和整合素家族文库进行了一系列CRISPR筛选。我们的结果确定了ITGAV(整合素αV)及其异二聚体伴侣ITGB5(整合素β5)是癌细胞扩张的必需蛋白α/β对。高密度CRISPR基因瓷砖进一步指出了整联蛋白αVβ5二聚体ITGAV的β-螺旋桨域内的积分袋。与硅化合物对接结合使用,我们开发了一个用于药物发现的CRISPR ting式实施计算机辅助(CRISPR-TICA)管道,并将CPD_AV2确定为靶向ITGAV的β-促销中央袋的主要抑制剂。CPD_AV2处理导致整联蛋白αVβ5和细胞凋亡的快速解偶联,提供了一类独特的治疗作用,从而消除了通过异二聚体分离消除整联蛋白信号传导。我们还预计,CRISPR-TICA方法将成为未来药物发现研究的一种可用方法。
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