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由于淋巴机先天性麦芽典礼而导致的中枢淋巴异常（CCLA）可能会导致有限的治疗选择导致衰弱和威胁生命的疾病。，我们确定了4个患有CCLA，淋巴水肿和微囊淋巴畸形，这是由于致病性的，KRAS中的镶嵌变体而导致的。为了确定这些变体的功能影响并确定对这些个体的靶向疗法，我们使用了原发性人类皮肤淋巴内皮细胞（HDLEC）和斑马鱼幼虫来对淋巴发育不良进行建模。在2二（2D）模型中HDLEC中的P.Gly12ASP和P.Gly13ASP变体的表达导致ERK磷酸化增加，这表明这些变体激活了RAS/MAPK途径。激活KRAS变体在斑马鱼中的静脉和淋巴内皮中的表达导致淋巴发育异常和水肿与研究中的个体相似。用MEK抑制作用的治疗显着降低了类器官和斑马鱼模型系统中的表型。总而言之，我们介绍了由于致病性，体细胞，激活人类中的KRAS变体引起的观察到的淋巴异常的分子表征。我们的临床前研究表明，由于激活KRAS的致病变异，应在CCLA的将来的临床试验中研究MEK抑制作用。
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